miRNAs在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展

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J Clin Pathol Res

2016, 36(7) http://lcbl.amegroups.com

doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2016.07.024

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miRNAs在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展

胡亭亭1  综述   肖祖克2  审校

(1. 南昌大学研究生院医学部，南昌 330006；2. 江西省人民医院呼吸内科，南昌 330006)

[摘　要] 微小RNAs(microRNAs，miRNAs)是一种非编码小分子单链RNAs，其通过与靶mRNA完全或部分结合，从而在转录后水平基因的表达。近年来，诸多研究显示miRNAs与慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的发生发展密切相关。本文就miRNAs与烟草烟雾、肺气肿、炎症的关系进行综述，并侧重阐述miRNAs参与COPD作用机制及其临床应用前景。

[关键词] miRNA；烟草烟雾；肺气肿；炎症；慢性阻塞性肺疾病

Progress in the role of miRNAs in chronic obstructive

pulmonary disease

HU Tingting1, XIAO Zuke2

(1. Medical Department of Graduate School of Nanchang University, Nanchang 330006; 2. Department of Respiratory Medicine, Jiangxi

Province People’s Hospital, Nanchang 330006, China)

Abstract miRNAs are small non-coding single-stranded RNAs, which regulate gene expression at posttranscriptional level through completely or partially binding to mRNA targets. Currently, more and more researches have revealed that miRNAs participates in the development of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). This review will introduce the relationship between miRNAs and cigarette smoke exposure, emphysema, inflammation. The regulating mechanism and potential clinical application of miRNAs in COPD will be highlighted.

Keywords miRNAs; cigarette smoke exposure; emphysema; inflammation; chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

COPD将上升至死亡原因的第三位[2]。流行病学调查发现：我国40岁以上人群中COPD的发病率约8.2%，每年COPD死亡人数高达100万，致残人数500万至1 000万[3]。吸烟是COPD的主要危险因素之一，另外暴露于其他的有毒气体中也被认为是另一个危险因素。虽然戒烟及避免接触有毒气体可以减慢COPD进展，但目前仍无有效治疗COPD

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以异常气道炎症、肺泡破坏、血管重塑等慢性非特异性炎为病理特征，以持续性、不完全可逆的气流受限及肺功能损伤等为主要临床特征的肺部疾病[1]。COPD是全世界范围内重大疾病之一，全球患病数超过3亿，高居全球死亡原因的第四位。世界卫生组织预测至2030年

收稿日期(Date of reception)：2016–05–24

通信作者(Corresponding author)：肖祖克，Email: xiaozuke@126.com

基金项目(Foundation item)：江西省科技计划项目资助(20151BBG70121)。This work was supported by Science and Technology Project of Jiangxi Province (20151BBG70121), P. R. China.

miRNAs在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展 胡亭亭，等及逆转肺功能的药物。

目前已发现数千种microRNAs(miRNAs)参与生理及病理过程，如：细胞分化、增殖、凋亡，血管生成，胚胎发育，疾病发生、进展等[4-6]。近期，miRNAs与多种疾病的相关研究引起大家的广泛关注，认识到其可作为疾病诊断、预后的生物标志物及潜在的治疗靶点，其中包括呼吸系统疾病。有研究[7]表明，miRNAs参与多种肺部疾病的发病过程，如肺癌、COPD、胸腔积液、哮喘、肺结核、特发性肺间质纤维化等。

1 miRNAs的简介

1.1 miRNAs的生物合成

miRNAs是一类内源性、非编码单链RNA，长度约22 nt，其合成是一多层次、多步骤的精细调节过程。

miRNAs首先在细胞核内转录为初级产物，其后被多种酶切割成miRNA前体；再转移至细胞质内，进一步加工成双链miRNA复合物[8-10]，从而成为具备下游mRNA的miRNA。

1.2 miRNAs的生物学作用

miRNAs表达具有组织及空间特异性。在转录后水平基因表达，使其被抑制或将其降解，遏制相关蛋白翻译；进而影响细胞分化、凋亡、增殖、血管形成等过程[4,11]。一个miRNA可与多个靶基因位点结合参与多个靶基因的，而同一个靶基因也可同时被多个miRNA所，从而形成一个精确而复杂的互作网络[12]。

1.3 miRNAs与肺部的发育

miRNAs在正常肺发育和呼吸道疾病中的作用被广泛关注[13]。有研究[14]发现miRNAs能促进肺部发育、成熟，且在维持肺功能中发挥重要作用。在胎鼠肺组织培养的动物实验中，研究人员发现miRNAs表达异常可减少肺芽的数量，从而增加肺组织体积，引起肺组织发育异常。这提示miRNAs在肺组织生长发育过程中起到重要作用，也说明肺泡细胞正常分化与miRNAs的正常表达有关。

2 miRNAs与COPD之间的关系

2.1 COPD的发病机制

COPD是慢性气道炎症引起进行性加重的气流受限和肺功能损伤肺部疾病。其中，炎症细胞、

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细胞因子、蛋白酶–抗蛋白酶失衡、氧化应激和烟草烟雾等均与COPD发病密切相关，但其具体分子机制尚不明确。揭示COPD的发病机理在疾病的预防和诊治等方面具有重要临床意义。最近，越来越多的研究从miRNAs的异常表达探寻COPD的发病机制，但目前尚未见miRNAs与COPD系统性的研究报道。

2.2 miRNAs与烟草烟雾的关系

COPD的致病因素包括吸烟及烟草烟雾暴露等，重度吸烟人群的COPD发病率是不吸烟人群的5倍。诸多研究表明，吸烟及烟草烟雾暴露可影响肺内某些miRNAs的表达，提示吸烟及烟草烟雾暴露可能是通过相关miRNAs表达诱导COPD的发生及进展。

Hassan等[15]研究发现烟草提取物可诱导人支气管上皮细胞(16HBE)中miR-101及miR-144的表达，而这两个miRNAs可拮抗烟草暴露导致的囊性纤维化穿膜传导调节蛋白表达异常；同时发现miR-101在COPD肺组织样本中高表达，提示该miRNA可诱导COPD的发生。同类研究发现：烟草提取物可引起人支气管上皮细胞中miR-200c表达量下降[16]；已证实miR-200c可介导人支气管上皮细胞E-钙黏附蛋白表达抑制细胞上皮–间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)发生[17]。EMT是上皮细胞失去极性而获得具有迁移能力的间质细胞的过程，其在病理过程和组织修复过程中发挥重要作用，它与COPD中的吸烟及烟草烟雾暴露密切相关。烟草提取物也会影响miR-7的表达[18]；Oldenburger等[19]发现烟草提取物可诱导人支气管平滑肌细胞miR-7的表达，miR-7可抑制cAMP1介导的交换蛋白的表达；cAMP1蛋白是miR-7的候选靶基因，它可被香烟提取物抑制表达及在COPD肺组织中低表达；提示烟草烟雾暴露可介导miR-7抑制cAMP1蛋白表达，从而影响COPD的进展。上诉研究从细胞水平说明烟草烟雾对不同的miRNA表达影响。

为了进一步研究烟草烟雾暴露对miRNAs表达的影响，有研究者成功构建烟草提取物刺激小鼠动物模型，采用微阵列分析发现小鼠肺组织内24个miRNAs表达下调和1个miRNA(miR-294)表达上调[20]。Halappanavar等[21]采用同类动物模型发现，烟草烟雾暴露可使miR-135b表达上调，并揭示miR-135b靶定IL-1受体(IL-1R1)抑制烟草烟雾暴露所致炎症的机制。Xie等[22]为分析烟草暴露时间与miRNAs表达关系，分别构建烟草烟雾暴

1020露4周、15周的小鼠模型，运用芯片检测技术发现30种、37种表达差异的miRNAs，进一步证实重度吸烟的COPD患者miR-21高表达、miR-181a低表达，提示此类患者血清中miR-21/miR-181a比值偏高可能是COPD进展的危险因素，也可能与重度吸烟COPD急性期发作相关[22]。此类研究从动物整体水平说明烟草烟雾暴露对COPD及其相关miRNAs表达的影响。

有研究者通过收集吸烟人群组织标本探寻吸烟对COPD及相关miRNA表达的作用。Demedts等[23]进行吸烟、控烟及吸烟伴COPD人群队列研究发现：miR-452在吸烟伴COPD人群中显著低表达；体外实验验证miR-452与其候选靶基因基质金属蛋白酶(MMP)-12的表达负相关，已有研究证实MMP-12在COPD患者痰液中过表达[24]，并加快肺气肿进程[25]。这提示吸烟可抑制机体合成miR-452，或以此介导MMP-12表达，缩短肺气肿发展为COPD的病程[23]。

上述报道从体内、外实验及细胞、组织、动物整体水平研究，揭示吸烟、烟草烟雾暴露通过miRNAs表达诱发COPD及影响其进程的作用机制；但其具体分子机制尚不明确，未见系统性报道，因此我们需要讨论COPD相关的病理生理过程。2.3 miRNAs与炎症的关系

越来越多的研究发现多种miRNA参与调节炎症反应，但目前仅见miR-146a直接参与COPD炎症反应机制的相关报道。Sato等[26]发现miR-146a在COPD成纤维细胞中呈低表达，并与IL-1β/TNF-α的表达负相关；miR-146a可作用于环氧化酶2，以此导致肺成纤维细胞中前列腺素(PG)E2表达增加，这与PGE2在COPD患者痰液中高表达并与气流受限正相关的研究报道相符合[27]。另有研究[28]报道，烟草烟雾暴露可诱导小鼠肺成纤维细胞中miR-146a表达与NF-КB转录机制相关。诸多研究[29]揭示miR-146a在炎症中的重要作用，报道了miR-146a靶定IRAK1和TRAF6参与其受体信号转导，并调节人支气管上皮细中IL-1β介导IL-8的产生。此外，有研究[30]表明miR-146a可抑制人皮肤成纤维细胞调节炎症介质IL-6和IL-8的表达。以上研究均表明，miR-146a在炎症调节中发挥重要作用，提示miRNA与炎症密切相关。

虽然目前没有报道证实其它的miRNAs直接参与COPD的炎症调节，但miRNAs在炎症调节及COPD发病机制中的作用越来越被重视。Van Pottelberge等[31]从COPD患者检测到多个呈低表达

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的miRNAs，其中包括广为人知的参与炎症调节的miRNAs(miR-125b，miR-150和miR-203)。其中，miR-125b被报道可显著减少小鼠肺内脂多糖(LPS)从而促发炎症[32]；miR-150与趋化因子CXCL1报道负相关；miR-203参与LPS刺激的单核细胞中髓样分化因子MyD88的表达[33]。此外，miR-181a和miR-20a在COPD中表达下调[22]，并与炎症调节相关；而这些miRNAs在COPD患者均呈低表达。此类报道间接证明了miRNAs调节炎症过程影响COPD病程，反映了miRNAs、炎症调节及COPD间的密切联系。

2.4 miRNAs与肺气肿的关系

肺气肿作为COPD的主要病理改变之一，是吸烟引起的慢性炎症。近期研究发现miRNAs在肺气肿病理过程中扮演了重要角色，其重要作用越来越被广泛关注。

Campbell等[34]运用微阵列分析发现：35种miRNAs的表达量随着肺气肿病程进展逐渐增加，如miR-520e、miR-320d、miR-92a、miR-638及miR-150等；28种miRNAs表达量则相应下降，如let-7d、let-7e、miR-181c、miR-181d、miR30e-5p及miR-30e-3p等；提示miRNAs和肺气肿进展密切相关。Christenson等[35]报道有5种miRNAs(miR-638、miR-18a-3p、miR-483-3p、miR-181d和miR-30c)与多种mRNA负相关，这些基因表达可激活肺气肿疾病相关信号通路；体外研究证实抑制miR-638在肺成纤维细胞中的表达可诱导氧化应激及加速肺泡纤维化过程。Savarimuthu等[36]也发现5种miRNAs(miR-34c、miR-34b、miR-149，miR-133a和miR-133b)中度肺气肿患者的肺组织样本表达较轻度肺气肿的低，其中miR-34c下调最明显。这进一步佐证了miRNAs与肺气肿的关系密切。虽然目前还不能明确miR-34c是否与肺气肿的严重程度有关，但有研究[36]表明miR-34c过表达可抑制MAP4K4、SERPINE1、醛缩酶A、HNF4A及znf3的mRNA表达；其中，SERPINE1与miR-34c表达水平的相关性最显著，而SERPINE1是一种蛋白酶抑制剂；由此推断miR-34c可能参与肺气肿发生的重要机制：蛋白酶-抗蛋白酶失衡。

为进一步揭示miRNAs肺气肿的作用机制，Ezzie等[37]在支气管上皮细胞(BEAS-2B细胞)实验中发现miR-15b过表达可抑制SMAD7、核心蛋白多糖、SMURF2的翻译；结合体外实验证实miR-15b可抑制转化生长因子(TGF)-β大家族中的几个成员基因，其中包括与肺形态发生及肺纤维化密

miRNAs在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展 胡亭亭，等切相关的SMAD7基因。已有研究表明TGF-β1可明显下调重度肺气肿患者中成纤维细胞蛋白多糖的表达，遏制肺气肿进展[38]。因此可知，miR-15b肺气肿的可能作用机制或与TGF-β大家族关系密切。

2.5 COPD相关miRNAs的表达

由于检测样品(如血清、血浆、全血或肺组织等)类型不同，差异分析方法及样本入选标准不一，使得检测COPD相关miRNA表达的研究报道较多。

Akbas等[39]检测吸烟COPD与健康吸烟人群的血清中miRNAs发现：在吸烟COPD患者中有4种miRNAs(miR-20a、miR-28-3p、miR-34c-5p和miR-100)表达下调和1种miRNA(miR-7)表达上调。Soeda等[40]则收集同类型样本人群的血浆进行miRNA检测，发现9种miRNAs(miR-29b、miR-483-5p、miR-629、miR-26b、miR-101、miR-106b、miR-532-5p和miR-133b)存在差异表达；进一步研究显示在确诊COPD后戒烟患者中miR-106b表达水平与疾病发作时间负相关，而在确诊COPD仍吸烟者中miR-106b表达水平与吸烟的时间负相关。提示血浆中miR-106b表达水平可能反映COPD病程及戒烟后COPD的疾病的持续状态。

有研究者通过检测COPD患者及吸烟健康人的肺组织中miRNAs表达发现70种miRNAs存在表达差异，在COPD患者中有13种miRNAs表达下调和57种miRNAs表达上调[37]。Ezzie等[37]研究也发现COPD患者中存在高表达的miRNAs(miR-15b)。有研究者采用纤支镜收集COPD患者、吸烟及不吸烟健康人的细胞灌洗液，运用miRNAs检测技术发现10种miRNAs(miR-15b、miR-132、miR-145、miR-212、miR-223、miR-342-5p、miR-422a、miR-425和miR-486-3p)在COPD患者中表达上调，有9种miRNAs(miR-29、miR-34a、miR-98、miR-146b-5p、miR-193a-5p、miR-218、miR-324-5p、miR-342-3p和miR-365)表达下调[41]。此类研究均提示miRNA和COPD密切相关，通过检测患者体液或组织标本中相关miRNAs的表达，可为COPD的诊断与治疗提供新的切入点。

目前COPD主要根据吸烟等高危因素、临床症状及肺功能检查等综合诊断，其中不完全可逆性气流受限是诊断COPD的必备条件，肺功能检查是判断气流受限的客观指标。miRNA的表达量可因COPD分期、急性发作的时间、可能的相关疾病(支气管哮喘、支气管扩张等)和疾病的严重程度等不同而产生表达差异。有研究发现Let-7c、

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miR-34b、miR-125a-5p、miR-30e-3p和miR-30a-3p的表达与第一秒用力呼气容积(FEV1)呈正相关关系[31]；在骨骼肌功能障碍伴COPD中miR-1的表达与FEV1负相关[42]。Mizuno等[43]发现miR-199-5p和miR-34a在中度至重度COPD中表达上调，表明它们的表达与肺功能损伤程度正相关。综合上文可知，miRNA表达谱的变化可能不仅与吸烟、烟草烟雾暴露有关，而且与疾病发病机制、疾病的严重程度等因素相关。

2.6 miRNAs在COPD治疗中的潜在价值

miRNAs的临床应用价值在丙型病毒性肝炎治疗中得到充分体现，提示miRNAs在疾病治疗中有良好应用前景[44]，提示miRNAs应用于疾病诊治中的良好前景。由于COPD发病机制复杂、病程不定及治疗上尚存在诸多难点，而miRNAs与COPD的密切关系正逐渐被揭示，因此可将COPD相关的miRNAs作为其靶向分子治疗的新切入点。

以上叙述中，COPD相关miRNAs差异表达及可能机制的报道较多但几乎没有重叠，显示COPD各时期患者各种体液及组织标本中均存在miRNAs的异常表达，如let-7c、miR-15b、miR-21和miR-34b，这将可能成为未来治疗该疾病的研究热点。Christenson等[35]报道miR-638表达可介导肺成纤维细胞促进肺泡纤维化，可能是肺气肿形成的一个潜在机制，提示进行miRNA表达干预或可逆转肺气肿的细胞损伤和异常修复。

虽然miRNAs在COPD诊疗中相关研究不多，现有研究多侧重于探讨miRNA拮抗剂/激动剂对其他肺部疾病的影响，但也可为miRNAs与COPD的相关应用研究提供重要参考依据。例如，在小鼠肺癌模型中，静脉注射含有let-7激动剂的中性脂肪乳剂后可抑制肿瘤生长[45]；注入miR-34a激动剂可抑制肺肿瘤生长，同时可抑制已知促癌基因的表达[46]。在过敏性哮喘的小鼠模型中，miR-155表达沉默减少了Th2细胞因子表达，抑制TH2辅助细胞的体液免疫应答反应[47]。上述报道提示，构建COPD动物模型并结合miRNA拮抗剂/激动剂体内干预，以此探讨miRNAs在COPD中的临床应用可作为新的研究方向。

任何治疗手段均有一定的局限性和未知性，特别是新药物或靶点的前期临床应用，如miRNAs。由于miRNA靶向作用的非特异性，其表达被改变将会导致许多未知/非预期的mRNA表达异常，将引起某些正常细胞发生异常的生理变化甚至病理性改变[48]；使得应用miRNA激动剂/

1022拮抗剂治疗疾病可能会出现非特异性效应/非预期的结果，这相当于药物的不良反应。因此miRNAs应用于临床尚存在诸多难点与疑点。尽管如此，运用外源性miRNA干预仍然是miRNA应用研究的一个重要手段，通过COPD细胞及动物模型进行miRNA相关研究然仍是未来的一个研究趋势，为将miRNA应用于COPD的诊治、预后评估等提供可能。

3 结语

本文主要阐述COPD相关的miRNA表达研究及讨论miRNA表达失调对COPD发生及进展的可能机制。越来越多的研究表明，持续性慢性炎症可引起某些miRNA表达失调及组织修复和重建，这将导致支气管大、小气道重构，血管重塑和肺气肿形成，促发COPD。本文叙述中得知有几个miRNAs被证明参与COPD发病过程，这些可能是未来针对炎症刺激和血管重塑的COPD治疗方法的研究及应用方向。这将有助于逐步揭示miRNAs在COPD发病及进展中的作用及分子机制，为COPD的诊断、靶向分子治疗及预后评估等提供新的思路。

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本文引用：胡亭亭, 肖祖克. miRNAs在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展[J]. 临床与病理杂志, 2016, 36(7): 1018-1023. doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2016.07.024

Cite this article as: HU Tingting, XIAO Zuke. Progress in the role of miRNAs in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2016, 36(7): 1018-1023. doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2016.07.024