颅内肿瘤周围水肿药物治疗专家共识（2010）

⼀、前⾔

肿瘤周围⽔肿（peritumoral brainedema，PTBE）多见于胶质瘤、脑膜瘤和转移瘤，是神经外科常见的临床问题，直接影响肿瘤的诊断、治疗及预后。本⽂旨在加深神经外科医⽣对神经系统PTBE的认识，明确对PTBE诊断和治疗的基本原则，提供切实可⾏的规范化的药物治疗建议。

⼆、PTBE的定义、危害及发⽣机制

1．定义：

PTBE是指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围神经组织内⽔含量增加。可以引起PTBE的肿瘤主要包括：转移瘤、胶质瘤及脑膜瘤等。

⼤多数研究者认为，PTBE属于⾎管源性⽔肿，⽽细胞毒性因素在PTBE的发⽣中也起⼀定作⽤。

2． 危害：

PTBE影响⼿术中肿瘤的显露，增加肿瘤切除难度，可导致或加重神经功能障碍，还可引起或加重颅内压增⾼。伴发PTBE的脑肿瘤患者的病死率和致残率明显增加。

3．发⽣机制：

⾎脑屏障在PTBE的发⽣发展过程中起关键性作⽤。下列机制可以导致PTBE：

(1)肿瘤分泌的细胞因⼦增加周围脑组织⾎管的通透性。

(2)肿瘤新形成的微⾎管⽆正常的⾎脑屏障结构，如缺乏紧密连接，内⽪细胞开窗等。 (3)免疫相关因⼦和炎性因⼦的作⽤，如前列腺素、花⽣四烯酸及巨噬细胞浸润等。 脑转移瘤呈膨胀性⽣长，该肿瘤⾎管⽆⾎脑屏障是⽔肿形成的基础。

此外转移瘤好发于分⽔岭区的⽪层下，与⼤脑引流静脉相邻，引流静脉受压⽽发⽣引流受阻也是形成⽔肿的原因。

脑膜瘤属颅内脑外肿瘤，其PTBE的产⽣机制有⼀定的特殊性：

(1)机械原因：肿瘤压迫临近脑组织，导致脑组织缺⾎，或肿瘤压迫⼤的引流静脉或静脉窦等，静脉回流不畅导致PTBE产⽣。

(2)⽔肿相关因⼦产⽣：如VEGF的释放。

(3)其他：⾎流动⼒学原因导致的⾎脑屏障的破坏，肿瘤引流静脉发育不全，肿瘤供⾎来源，如肿瘤的⾎液供应同时来⾃脑膜和脑内动脉，⽔肿指数(EI)更⾼，肿瘤侵⼊脑组织等，其中脑组织受到侵犯是脑膜瘤PTBE形成的关键，也是脑膜瘤术后复发的重要原因。

三、PTBE的诊断

1．临床表现： (1)局灶性神经缺失。 (2)颅内压增⾼的表现。 2．影像学诊断及评价：

头颅CT:最早⽤于诊断PTBE的⽅法，⽬前仍然是诊断PTBE的主要检查⼿段之⼀。主要表现为肿瘤周围的低密度区。

磁共振检查( MRI)：MRI是评估PTBE最可靠的⽅法。PTBE在常规MRI上表现为肿瘤周边⽆强化的TiWI低或等信号和T：WI⾼信号区域。在显⽰PTBE的程度及范围⽅⾯，平扫TzWI结合增强T．WI明显优于CT扫描和MRI平扫T．WI。注射增强剂后可清楚显⽰PTBE与瘤体的分界⾯（即⽔肿带的内缘）。但与T2 WI相⽐，FLAIR成像技术（即⽔抑制成像技术，亦称⿊⽔系列）对于显⽰肿瘤边界和⽔肿范围更具优势，因⽽常被作为定量评估脑⽔肿的标准。

3．影像学分级：

⽬前常采⽤EI对PTBE进⾏分级，根据EI值的⼤⼩分为⽆⽔肿、轾度⽔肿、中度⽔肿和重度⽔肿。EI的计算⽅式为：EI=⽔肿加肿瘤的体积／肿瘤的体积。当EI =1时，⽆⽔肿；EI=l ~1.5时，轻度⽔肿；EI =15 ~3时，中度⽔肿；EI>3时，重度⽔肿。

四、PTBE的药物治疗

1．意义及⽬标：

(1)创造颅内⼿术有利时机。术前对PTBE有效控制会为⼿术创造更为有利的时机，提⾼⼿术的成功率。

(2)减轻患者术后并发症，提⾼患者⼿术存活率。(3)降低颅内压。

(4)减轻患者神经缺失的症状体征。

2．糖⽪质激素治疗PTBE：

建议具有以下情况之⼀的患者即可使⽤糖⽪质激素治疗PTBE:(1) PTBE患者围⼿术期应⽤；

(2)有严重神经功能缺失症状体征的PTBE患者；(3)伴发颅内⾼压的PTBE患者；

(4)其他有影像学证据明确显⽰存在PTBE的患者。

具有以下疾病的患者，糖⽪质激素应该慎⽤或禁⽤：

(1)肾上腺⽪质功能亢进症（Cushing综合征）：垂体或肿瘤分泌过多ACTH导致⾎浆⽪质醇⽣成过多；

(2)活动性结核，药物难以控制的感染如⽔痘、⿇疹、流⾏性腮腺炎等；(3)活动性消化道溃疡；(4)糖尿病⾎糖难以控制者。

糖⽪质激素降低⽔肿的机制可能是：

(1)抑制炎性反应，主要通过抑制花⽣四烯酸通路的酶磷脂酶A2；(2)稳定溶酶体膜；

(3)改善瘤周微循环（重建⾎脑屏障，减少⾎脑屏障的渗漏）；(4)减少肿瘤组织内⽑细⾎管的渗漏；

(5)减少脑脊液的产⽣，减少⾎管密度，对抗肿瘤的⾎管⽣成效应（下调、7EGF或收缩⾎管）。

常⽤的糖⽪质激素有：甲泼尼龙、地塞⽶松、泼尼松、氢化可的松。甲泼尼龙与地塞⽶松相对于其他糖⽪质激素具有较⼩的钠潴留等盐⽪质激素样作⽤，因此更适合作为PTBE的治疗药物。不同种类糖⽪质激素的受体亲和⼒不同（表1），受体亲和⼒⾼的激素起效更怏，更易达到治疗⽬的。对于严重的PTBE患者，需要快速减轻⽔肿时，我们建议使⽤甲泼尼龙。此外，由于地塞⽶松C9的氟基在增加抗炎疗效的同时，也增加了对下丘脑-垂体-肾上腺⽪质( HPA)轴的抑制（时间长达48 h），因此，在停药时应警惕HPA抑制所带来的不良反应。甲泼尼龙则对HPA抑制作⽤弱，不易出现戒断综合征。因此在需要⼤剂量应⽤激素时，我们倾向于推荐甲泼尼龙。

3．应⽤⽅案：

糖⽪质激素治疗PTBE的原则：兼顾疗效与安全，在达到并维持满意疗效的同时，尽可能缩短应⽤时间。

⽬前常⽤的治疗PTBE的⼀线药物为：甲泼尼龙和地塞⽶松。具体⽅案如下：

(1)由于地塞⽶松及甲泼尼龙的盐⽪质激素样作⽤较⼩，应优先选⽤。当患者存在离⼦紊乱或⽔肿较重需要⼤剂量应⽤时，推荐应⽤甲泼尼龙。

(2)从低剂量开始，根据需要逐步调整。参考EANO⽅案，我们建议：

A．地塞⽶松静脉使⽤的起始剂量是15 mg/d，当常规剂量⽆效时，可以增加到25 mg/d，14d后停药。每天的剂量可以分2—4次给予。当剂量超过25 mg/d时，激素毒性开始增加。普通⽔肿患者，不推荐超过25 mg/d的剂量。

B．甲泼尼龙的初始剂量是80mg/d，治疗48 h；如果症状体征不缓解，可增加到160

mg/d（80 mg，2次/d）静脉滴注。如症状严重，伴⼤⾯积⽔肿（PTBE指数为中度或重度），可以直接应⽤160 mg/d（80 mg，2次／d）静脉滴注。由于激素的副作⽤，应⽤剂量超过160mg/d时应该慎重。虽有报道应⽤达500 mg/d（冲击剂量），但疗程应尽可能缩短，⼀般不超过3d，并严密监控激素的副作⽤。

(3)如果7d治疗后效果满意，应减少激素⽤量。

A．对肿瘤⼤部分切除，⽔肿较局限，⽆症状体征的患者，糖⽪质激素应在2 -3周内停药。⽤药<21 d的患者，戒断症状较少见。每3—4天减量50%。如临床症状恶化，可以恢复到以前的剂量。

B．对肿瘤部分切除、未切除并伴PTBE的患者，糖⽪质激素需更缓慢的减量，每8天减量25%。

C．⼿术后患者症状体征缓解时，可以逐步停⽌糖⽪质激素治疗；如果术后PTBE症状体征复发或不缓解则可以持续⽤药，但应在治疗有效的情况下，保持最低剂量。

值得注意的是，激素⽤量与PTBE分级的关系，⽬前尚不确定，将来获得了可靠的临床循证医学依据后，或可根据PTBE的特点和程度进⼀步优化激素治疗⽅案。

4．不良反应及处理：糖⽪质激素治疗可能出现⼀些不良反应（表2），通常为剂量依赖性。在治疗期间应常规监测患者的⾎浆蛋⽩、⾎糖、⾎钾等，并注意控制糖⽪质激素的剂量和疗程。尤其当患者⾎清蛋⽩低于25 g/L时，应⾼度警惕不良事件的发⽣。此外，较长时间应⽤地塞⽶松可能抑制HPA轴，导致患者肾上腺⽪质机能衰退，出现应激反应不良，对于此类患者应根据病情采取适当的预防和治疗措施。

5．激素的减量和停药：糖⽪质激素停药可以产⽣激素戒断综合征，是HPA轴抑制导致肾七腺功能不⾜所引起的⼀系列症状，主要表现为头痛、嗜睡、低热、肌⾁疼痛等，有时可以导致关节疼痛，⽽影响⾏⾛；严重者可能出现低⾎压等⽣命体征的紊乱。戒断综合征⼀般见于激素应⽤后快速停药时，尤其是长期⼤剂量应⽤者。HPA轴抑制与⽤药的剂量和疗程有关，肾上腺功能的恢复期因患者个体差异⽽不同，从⼏天到1年不等。

短期激素治疗的患者可迅速停药。长期使⽤激素患者，为避免出现戒断综合征，应逐步停药，通常每4天减少50%的剂量。对严重脑⽔肿的患者，快速停药可能使症状加重，通常每8天减少25%，并可以长期应⽤⼩剂量地塞⽶松(1 -2 mg/d)维持。持续应⽤⾼剂量（如：甲泼尼龙500 mg/d）的激素对患者既⽆必要也不安全，⼀般这种⾼剂量治疗不宜超过3d；持续3d⾼剂量治疗如果⽆效，激素可以直接停⽤。对于起始剂量较⼤的患者，可缩短激素减量的间隔时间，当减⾄接近⽣理⽔平（相当于可的松30 mg/d）时，需减缓减量速度。停药后病情持续恶化的患者，可以长期应⽤激素。

6．PTBE合并颅内压增⾼患者的治疗：尽管作⽤机制不同，糖⽪质激素以及渗透性脱⽔剂都能够有效的降低颅内压。需要注意的是，PTBE与颅内⾼压是两个完全独⽴的概念：严重的PTBE患者不⼀定合并颅内⾼压，反之亦然。同样，治疗PTBE所带来的临床收益也不仅仅表现为颅内压的降低。

在20世纪80年代，⽢露醇曾被认为可以和糖⽪质激素⼀同⽤于治疗PTBE。当颅内肿瘤患者合并颅内压增⾼，特别是出现颅内⾼压危象时，⽢露醇等渗透性脱⽔药物仍然是缓解症状挽救患者⽣命的重要药物。然⽽“⾎脑屏障通透性的增加”是PTBE发⽣发展过程中的决定因素。所以，治疗PTBE的关键是恢复和重建⾎脑屏障，保持⾎脑屏障通透性的稳定。⾼渗类药物可以通过增加⾎管内渗透压使颅内组织中的⽔含量迅速减少，从⽽减少颅内组织体积，达到降低颅内压的效果。但是，当“⾎脑屏障的通透性增加”时，⾼渗类药物的降低颅内压却对于PTBE组织并⽆改善作⽤。相反，由于⾎脑屏障的破坏，⾼渗药物渗透⼈PTBE区内的脑实质中，可能导致局部⽔肿加重，发⽣“反跳现象”。到⽬前为⽌．对于PTBE本⾝，⽢露醇等渗透性脱⽔药物的疗效尚⽆可靠的循证医学依据。因此，治疗严重PTBE合并颅内压升⾼的患者，⽢露醇等渗透性脱⽔药物须在使⽤⾜量糖⽪质激素的基础上联合使⽤。 五、⼩结

PTBE是神经外科的常见问题之⼀，与颅内肿瘤的治疗密切相关，应引起⼴⼤医师的重视。糖⽪质激素是PTBE治疗的⾸选药物，临床常⽤甲泼尼龙或地塞⽶松，其疗效已得到证实。在临床实践中应注意合理使⽤糖⽪质激素，以减少副作⽤的发⽣。本⽂借鉴了国外专家治疗PTBE的相关共识，并结合国内专家的临床经验，经过充分讨论后最终达成。本⽂旨在指导神经外科医⽣通过综合防治，进⼀步降低PTBE危害，提⾼颅内肿瘤患者疗效改善预后。