肿瘤休眠细胞：复发根源和治疗靶标 钱其军 刘新垣

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·述摇评·

肿瘤休眠细胞：复发根源和治疗靶标

钱其军，刘新垣（员援第二军医大学东方肝胆外科医院，上海圆园园源猿愿；圆援中国科学院上海生物化学及细胞生物学研究所，上海圆园园园猿员）

摇摇钱其军，博士、研究员、博士生导师，第二军医大学东方肝胆外科医院基因鄄病毒治疗实验室主任，浙

员

圆

江省基因治疗中心常务副主任；国家杰出青年基金获得者，上海市领军人才及优秀学科带头人，浙江省

“新世纪员缘员人才工程”重点培养人员；中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会常务委员，中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员；中华肿瘤杂志、中国肿瘤生物治疗杂志、癌症等杂志编委。主要从事肿瘤的基因鄄病毒治疗及免疫细胞过继治疗方面的研究。作为负责人承担国家杰出青年基金项目员项、国家自然科学基金国际合作重大项目员项、国家自然科学基金重点项目员项、国家自然科学基金海外杰出青年项目员项（国内负责人）、国家自然科学基金面上项目猿项、国家愿远猿项目圆项及艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治重点专项子项目员项，圆项免疫细胞治疗肿瘤新技术进入临

床治疗试验。近年来荣获省部级奖项缘项，在悦葬灶糟藻则砸藻泽、悦造蚤灶悦葬灶糟藻则砸藻泽、酝燥造栽澡藻则、孕造燥泽韵灶藻等杂志发表杂悦陨鄄耘论文源园余篇，获中国发明专利授权远项、美国发明专利员项。耘鄄皂葬蚤造：择蚤葬灶择躁岳泽蚤灶燥鄄早藻灶藻援糟灶。

摇摇刘新垣，分子生物学家、中国干扰素研究的开拓者之一，中国科学院院士、乌克兰科学院外籍院士、

第三世界科学院院士，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所研究员、博士生导师。员怨缘圆年南开大学化学系毕业后，分配到河北医学院工作，员怨缘苑年至圆园园园年工作于中国科学院上海生物化学研究所，圆园园园年至今工作于中国科学院生物化学与细胞生物学研究所。员怨愿猿年至员怨愿源年曾作为访问科学家在美国工作。

策略的创始人之一，对癌症治疗产生非常好的疗效）的共同发明者；是全球“癌症靶向基因鄄病毒治疗”重大的作用与影响。共发表学术论文猿愿园多篇，编著刘新垣论文集员圆册。共获各种科技成果奖励源园多项，其中有国家两委一部颁发的突出科学技术贡献奖、国家科技进步二等奖、中科院自然科学一等

奖、中国科学院科技进步一等奖和二等奖、何梁何利奖等。耘鄄皂葬蚤造：曾赠造蚤怎岳泽蚤遭泽援葬糟援糟灶

圆园园缘年曾担任全球干扰素和细胞因子大会的；是超级干扰素（它对病毒性肝炎、恶性肿瘤均有

［摘摇要］摇摇随着肿瘤早期诊断及治疗水平的提高，肿瘤患者的无病生存率得以提高，但仍面临着较高的肿瘤复发风险。越来越多的证据显示，这些长期无病生存的肿瘤患者（甚至某些所谓健康人）的机体内存在着一种肿瘤休眠细胞，这些细胞被认为是导致肿瘤复发的主要根源。肿瘤休眠细胞是一群存在于患者或健康人群体内的数量极少且难以检测的静止细胞，目前对其形成的机制及休眠活动的时相规律均不十分清楚。对于患者而言，骨髓和外周血取材比较容易，所以人们通常会针对骨髓及外周血中的肿瘤休眠细胞建立相对敏感的检测方法。有证据显示，免疫抑制、新生血管生成及外科手术等因素可使肿瘤休眠细胞激活，从而引发肿瘤的复发和转移。肿瘤休眠细胞已成为我们根治肿瘤及预防肿瘤发生或复发的重要靶标。然而，由于处于休眠期的肿瘤细胞不发生活跃增殖，因此传统放、化疗不能将其有效清除，从而对肿瘤的彻底治愈造成了极大的困难。研究表明，免疫监控与肿瘤休眠现象高度相关，因此，针对肿瘤休眠细胞的肿瘤免疫过继细胞治疗将给肿瘤防治带来根本性的变革。我们相信，随着对肿瘤休眠细胞研究的不断深入，将会出现高效清除肿瘤休眠细胞或使肿瘤细胞永远休眠的崭新治疗方案。

［关键词］摇肿瘤；肿瘤休眠细胞；复发；转移；过继细胞治疗；治疗靶标

［中图分类号］摇砸苑猿园援圆；砸苑猿园援缘员摇摇摇摇［文献标志码］摇粤摇摇摇摇［文章编号］摇员园园苑鄄猿愿缘载（圆园员园）园圆鄄园员员缘鄄员员

［基金项目］摇国家杰出青年科学基金资助项目（晕燥援猿园怨圆缘园猿苑）；艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治重大科技专项基金资助项目（晕燥援圆园园愿在载员园园园圆鄄园圆猿）。孕则燥躁藻糟贼泽怎责责燥则贼藻凿遭赠贼澡藻晕葬贼蚤燥灶葬造杂糟蚤藻灶糟藻云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶枣燥则阅蚤泽贼蚤灶早怎蚤泽澡藻凿再燥怎灶早杂糟澡燥造葬则泽燥枣悦澡蚤灶葬（晕燥援猿园怨圆缘园猿苑），葬灶凿贼澡藻酝葬躁燥则阅蚤泽藻葬泽藻泽）（晕燥援圆园园愿在载员园园园圆鄄园圆猿）

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［网络出版］摇澡贼贼责：辕辕憎憎憎援糟灶噪蚤援灶藻贼辕噪糟皂泽辕凿藻贼葬蚤造辕猿员援员苑圆缘援砸援圆园员员园源员圆援员愿员缘援园园远援澡贼皂造

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中国肿瘤生物治疗杂志，圆园员员年源月，员愿（圆）

阅燥则皂葬灶贼贼怎皂燥则糟藻造造泽：砸燥燥贼枣燥则则藻糟怎则则藻灶糟藻葬灶凿贼葬则早藻贼枣燥则贼澡藻则葬责赠

圆

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［粤遭泽贼则葬糟贼］摇宰蚤贼澡贼澡藻枣葬泽贼凿藻增藻造燥责皂藻灶贼燥枣藻葬则造赠凿蚤葬早灶燥泽蚤泽葬灶凿贼则藻葬贼皂藻灶贼枣燥则糟葬灶糟藻则泽，贼澡藻泽怎则增蚤增葬造则葬贼藻泽燥枣增蚤糟贼蚤皂泽燥枣贼澡蚤泽凿燥糟怎皂藻灶贼藻凿贼澡葬贼贼澡藻泽藻凿蚤泽藻葬泽藻鄄枣则藻藻责葬贼蚤藻灶贼泽（葬灶凿藻增藻灶泽燥皂藻泽燥鄄糟葬造造藻凿澡藻葬造贼澡赠责藻燥责造藻）澡葬则遭燥则凿燥则皂葬灶贼贼怎皂燥则糟藻造造泽，憎澡蚤糟澡贼蚤藻灶贼泽葬灶凿澡藻葬造贼澡赠责藻燥责造藻援粤贼责则藻泽藻灶贼，贼澡藻皂藻糟澡葬灶蚤泽皂燥枣澡燥憎贼澡藻泽藻糟藻造造泽葬则藻枣燥则皂藻凿葬灶凿凿燥则皂葬灶糟赠贼蚤皂蚤灶早责葬贼贼藻则灶泽葬则藻泽贼蚤造造贼葬遭造蚤泽澡藻凿葬蚤皂藻凿贼燥凿藻贼藻糟贼凿燥则皂葬灶贼贼怎皂燥则糟藻造造泽枣则燥皂贼澡藻泽藻贼憎燥泽燥怎则糟藻泽援耘增蚤凿藻灶糟藻澡葬泽泽澡燥憎灶贼澡葬贼蚤皂皂怎灶燥造燥早蚤糟葬造泽怎责责则藻泽泽蚤燥灶，藻则泽援匀燥憎藻增藻则，泽蚤灶糟藻凿燥则皂葬灶贼贼怎皂燥则糟藻造造泽泽贼葬赠蚤灶葬贼则葬灶择怎蚤造泽贼葬贼藻，贼澡藻赠葬则藻蚤灶泽藻灶泽蚤贼蚤增藻贼燥贼则葬凿蚤贼蚤燥灶葬造糟造蚤灶蚤糟葬造贼澡藻则葬责蚤藻泽蚤灶糟造怎鄄燥糟糟怎则则藻灶糟藻葬灶凿皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽援粤泽葬则藻泽怎造贼，凿燥则皂葬灶贼贼怎皂燥则糟藻造造泽澡葬增藻遭藻糟燥皂藻葬糟则怎糟蚤葬造贼葬则早藻贼枣燥则责则藻增藻灶贼蚤灶早葬灶凿贼则藻葬贼蚤灶早糟葬灶糟鄄葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽蚤灶贼怎皂燥则贼蚤泽泽怎藻泽葬泽憎藻造造葬泽泽怎则早藻则赠皂葬赠葬造造责造葬赠则燥造藻泽蚤灶贼怎皂燥则凿燥则皂葬灶糟赠葬糟贼蚤增葬贼蚤燥灶，葬灶凿贼澡怎泽造藻葬凿贼燥贼怎皂燥则则藻鄄怎灶噪灶燥憎灶援粤泽贼澡藻遭燥灶藻皂葬则则燥憎葬灶凿责藻则蚤责澡藻则葬造遭造燥燥凿燥枣责葬贼蚤藻灶贼泽葬则藻藻葬泽赠燥遭贼葬蚤灶藻凿，泽藻灶泽蚤贼蚤增藻凿藻贼藻糟贼蚤燥灶皂藻贼澡燥凿澡葬泽遭藻藻灶藻泽鄄皂蚤灶蚤皂葬造灶怎皂遭藻则葬灶凿贼澡藻蚤灶糟燥灶增藻灶蚤藻灶糟藻枣燥则凿藻贼藻糟贼蚤燥灶援栽澡藻泽藻糟藻造造泽葬则藻糟葬怎早澡贼蚤灶糟藻造造糟赠糟造藻葬则则藻泽贼葬灶凿糟葬灶藻曾蚤泽贼蚤灶遭燥贼澡责葬鄄凿藻葬凿造赠凿蚤泽藻葬泽藻澡葬泽遭藻藻灶早则藻葬贼造赠蚤灶糟则藻葬泽藻凿援再藻贼贼澡藻泽怎则增蚤增燥则泽泽贼蚤造造枣葬糟藻贼澡藻贼澡则藻葬贼燥枣则藻燥糟糟怎则则藻灶糟藻援酝燥则藻葬灶凿皂燥则藻藻增蚤凿藻灶糟藻葬则藻灶燥憎则藻早葬则凿藻凿葬泽贼澡藻皂葬蚤灶糟葬怎泽藻枣燥则贼怎皂燥则则藻燥糟糟怎则则藻灶糟藻援阅燥则皂葬灶贼贼怎皂燥则糟藻造造泽则藻枣藻则贼燥葬早则燥怎责燥枣糟藻造造泽枣藻葬贼怎则藻凿遭赠蚤贼泽

凿蚤灶早则葬凿蚤葬贼蚤燥灶贼则藻葬贼皂藻灶贼葬灶凿糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责赠，葬灶凿贼澡藻则藻枣燥则藻蚤皂责燥泽藻早则藻葬贼凿蚤枣枣蚤糟怎造贼赠枣燥则贼澡藻则葬凿蚤糟葬造糟怎则藻援粤糟糟燥则凿蚤灶早贼燥贼澡藻造葬贼鄄贼澡藻则葬责赠皂葬赠遭则蚤灶早则葬凿蚤糟葬造则藻增燥造怎贼蚤燥灶蚤灶贼澡藻葬则藻葬燥枣贼怎皂燥则责则藻增藻灶贼蚤燥灶葬灶凿贼则藻葬贼皂藻灶贼援宰藻澡燥责藻贼澡葬贼，憎蚤贼澡贼澡藻凿藻藻责藻灶蚤灶早燥枣糟藻造造泽蚤灶贼燥责藻则皂葬灶藻灶贼凿燥则皂葬灶糟赠援

藻泽贼则藻泽藻葬则糟澡，蚤皂皂怎灶藻泽怎则增藻蚤造造葬灶糟藻蚤泽糟造燥泽藻造赠则藻造葬贼藻凿贼燥贼澡藻责澡藻灶燥皂藻灶葬燥枣贼怎皂燥则凿燥则皂葬灶糟赠援粤泽葬则藻泽怎造贼，葬凿燥责贼蚤增藻蚤皂皂怎灶燥鄄则藻泽藻葬则糟澡燥灶贼怎皂燥则凿燥则皂葬灶糟赠，糟造蚤灶蚤糟葬造燥责贼蚤燥灶泽憎蚤贼澡澡蚤早澡藻枣枣蚤糟蚤藻灶糟赠憎蚤造造遭藻葬增葬蚤造葬遭造藻贼燥憎蚤责藻燥怎贼贼怎皂燥则糟藻造造泽燥则蚤灶凿怎糟藻贼怎皂燥则

［运藻赠憎燥则凿泽］摇灶藻燥责造葬泽皂泽；凿燥则皂葬灶贼贼怎皂燥则糟藻造造泽；则藻糟怎则则藻灶糟藻；皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽；葬凿燥责贼蚤增藻糟藻造造贼澡藻则葬责赠；贼葬则早藻贼枣燥则贼澡藻则葬责赠

［悦澡蚤灶允悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则，圆园员园，员苑（圆）：员员缘鄄员圆缘］摇摇

摇摇我国卫生部圆园园愿年第三次全国死因调查结果表明，我国城乡居民恶性肿瘤死亡率属于世界较高水平，且呈持续增长趋势；肿瘤死亡率较苑园年代中期增加了愿猿援员豫，较怨园年代初期增加了圆圆援缘豫；城市恶性肿瘤死亡率明显高于农村，恶性肿瘤是城市首位死因（占城市死亡总数的圆缘援园豫），在农村则为。近年来，肺癌、肝癌、结直第二位死因（占圆员援园豫）肠癌、乳腺癌、膀胱癌死亡率及其构成呈明显上升趋源远缘豫和怨远豫［员］。圆园员员年猿月美国《科学》杂志发员怨苑员年开始，仅美国国家癌症研究所在肿瘤的科表“向癌症进军源园年”特刊，其公布数据显示：从势，其中肺癌和乳腺癌在过去的猿园年分别上升了

切的问题，是对于每一例癌症患者进行手术根治性切除的概率有多大？有些患者手术后很快出现多个病灶，是外科手术所致，还是患者本身存在潜伏肿瘤灶？患者能否获得较长的无病生存期？手术前或手术后是否需要放、化疗？放、化疗需要多长时间及多大剂量才足以预防肿瘤的复发？放、化疗给患者带来的利弊是什么？如何才能避免过度治疗？患者常规治疗无瘤生存多年后肿瘤复发的原因是什么？正方兴未艾的免疫细胞治疗究竟能给患者带来多少益处？对于健康人群，同样有许多疑问，特别是因为肿瘤的发生具有一定的遗传倾向，且受环境及生活习惯等因素的影响较大，因此针对具有高危因素的健康人群，我们也需要探索是否需要采取一些预防措施，以及如何对这些人群体内的休眠肿瘤细胞进行检测。上述一系列问题困扰着每一个临床医生和患者，而肿瘤休眠细胞概念的提出并对其进行深入的研究为解答这些问题提供了部分答案。

员摇肿瘤休眠细胞的概念及肿瘤休眠现象的普遍性

早在员怨世纪，就有文献使用“肿瘤休眠细胞”这一概念；圆园世纪缘园年代在动物体内证实了它的

圆园员园年该研、治疗和预防上共花费约怨园园亿美元，

［圆］研究所的经费高达缘园亿美元。虽然在肿瘤研究

中取得了一系列似乎是非常重要的进展，并开发出一系列的干扰素、抗体、小分子靶向药物以及去年刚刚上市的第一个细胞治疗药物，但直到今天，癌症仍然是我国和世界导致死亡的主要疾病，多种癌症仍不可治愈。

目前，对于肿瘤治疗仍以手术和放、化疗为主。在临床上，患者最关心的，同时也是临床医生最为关

钱其军，等援肿瘤休眠细胞：复发根源和治疗靶标

存在［猿］。肿瘤休眠通常是指临床上原发肿瘤根治

性切除后，患者体内存在微小瘤灶或微量肿瘤细胞，在一定时间范围内既没有被机体清除，也没有增殖生长；但这些肿瘤细胞仍具有增殖潜能，可在数年乃至数十年后再次增殖，导致肿瘤的复发或远处转

移［源］。多年来，人们已在多种肿瘤中发现肿瘤休眠

现象，这一现象是导致恶性肿瘤难以根治的首要原因，也是肿瘤逃逸治疗的主要机制。

肿瘤休眠现象在临床上非常普遍，许多癌症患者在原发癌根治性治疗数年甚至数十年后仍会复发。从表员可以看到，某些肿瘤的员缘年与缘年存活率相差非常大，有些肿瘤其员缘年的存活率仅为缘年存活率的一半。不同肿瘤复发高峰出现的时机并不相同，例如结肠癌患者的复发愿缘豫在术后猿年内发

圆园豫生［缘］；耀而乳腺癌及前列腺癌的患者复发时间较长，

源缘豫的患者在数年甚至数十年后才复发［远］

。利用临床肿瘤复发数据进行数学建模，其结果表明：肿瘤的发展过程应包括肿瘤细胞长期处于静止的状态（即肿瘤休眠期）以及随后的快速活跃增殖的状态，而非肿瘤极其缓慢但稳定地长期生长。多种不同类型的癌症在血液、骨髓、淋巴、腹膜腔及其他部

位的小型残余病灶都支持这一假设［远］

。乳腺癌患

猿猿豫者进行乳腺切除手术并无瘤生存多年后，胞［苑］患。前列腺患者进行前列腺切除手术者的外周循环血液中分离出循缘环年后，肿仍可从

瘤细

体

内前列腺特异性抗原孕杂粤水平正常，

但患者骨髓内仍可检测到弥散性肿瘤细胞［愿］。这些肿瘤患者在

接受初次治疗后，体内已无明显瘤体，但存在着休眠肿瘤细胞。

然而肿瘤休眠细胞并非仅在原发肿瘤行根治性切除后才出现，对于一部分患者而言，在原发灶接受治疗前，肿瘤转移及休眠可能己经发生，由于原发肿瘤可能释放系统抑制因子如新生血管抑制剂等，使其他部位肿瘤细胞进入休眠状态，这在临床上常常表现为原发肿瘤切除不久后其他部位出现转移灶暴

发性生长［怨］。对于肝癌而言，某些患者在原发肿瘤

切除几个月甚至几周内，整个肝脏即多处出现肿瘤病灶。这种休眠期肿瘤细胞被激活后快速增殖，从而导致病情迅速恶化。因此，临床医生在处理原发肿瘤时，不应只考虑原发灶或主要肿瘤的治疗，还要考虑到对休眠肿瘤细胞的检测及其治疗。只有通盘考虑患者原发灶与肿瘤休眠细胞间的复杂关系，才能制定合理的治疗方案并进行有效的治疗，从而延长患者的生存时间。

从疾病的更早期来看，在一些无明显肿瘤病灶

·员员苑·

的所谓健康人群中，休眠肿瘤细胞也并不罕见。有圆园豫研究表明，年龄耀阶猿怨豫圆园段妇的女性体内存在微小乳腺癌病灶，耀缘源岁的非肿瘤致死女性尸检发现，

女乳腺癌的诊断率仅为员豫［员园鄄员圆而该］猿园豫列腺癌诊断率仅为耀源园豫的男性体内存在前列腺肿瘤细胞，园援远豫［员园，

而前。

员猿］

。猿个月以下死婴尸检显示，微小成神经细胞瘤病灶的发生率是预计发

生率的源园耀缘园倍。绝大多数人体内有甲状腺肿瘤园郾微小员豫病灶，然而人群中甲状腺肿瘤检出率仅为

［员源］。这些在生前定义为健康无肿瘤人群，死后检测出有肿瘤微小病灶的存在。对于这些机体中

己存在休眠肿瘤细胞的人群，如果休眠肿瘤细胞不被激活，极大多数人可能一生都不会形成传统意义上的肿瘤。而问题的关键在于我们不知道这些休眠的肿瘤细胞会在何时、何种情况下被激活，以及如何监控这些休眠期肿瘤细胞、医生是否需要进行预防性治疗等问题。上述问题迄今为止还没有明确的答案，也没有任何预防性治疗的循证医学证据。

表员摇美国癌症协会圆园园远年统计的多种肿瘤

根治术后患者的生存率（豫）

［源］

肿瘤类型

缘年员园年员缘年胰腺癌

远源猿肝癌及肝内胆管癌员源怨愿肺癌员远员员怨食管癌员怨员圆怨胃癌圆苑圆员员愿脑瘤猿远猿圆猿园卵巢癌源远猿愿猿愿结直肠癌远愿缘愿缘源乳腺癌

怨园

愿圆

苑缘

圆摇肿瘤休眠的发生及其可能的激活的机制

肿瘤休眠分为肿瘤组织休眠和肿瘤细胞休

眠［远］

。前者可能是转移肿瘤细胞所处的主要状态：

该种状态下的细胞增殖与凋亡达到动态平衡，因此肿瘤体积大小不发生改变。其原因可能是由于血液供应有限或受免疫监控所致，这种状态尤其适合使用过继免疫细胞治疗。而后者肿瘤细胞休眠是真正意义上的休眠状态，是指肿瘤细胞进入郧细胞处于静止期，但仍具有增殖的潜能，这类细胞对园耀郧员期，传统的放、化疗方法都不敏感。肿瘤休眠细胞数量

·员员愿·

极少且难以检测，当一旦被激活，休眠期的肿瘤细胞即进入大量增殖状态。目前对肿瘤休眠细胞形成的机制及时相规律均不十分清楚。

肿瘤细胞在原发灶被动脱落或侵袭性增强，经过血液、淋巴液甚至沿神经鞘，到达骨髓、淋巴结及肺、肝、脑等靶组织及器官，这些肿瘤细胞绝大多数已在循环途中死亡，因此在血液、淋巴液检测到的肿瘤细胞并不代表已发生转移的肿瘤细胞。只有小部分细胞能够到达靶组织及器官，且由于微环境不适合肿瘤生长及免疫监控的作用，这部分肿瘤细胞也多数凋亡或被免疫清除；只有少数能够进入休眠状态，部分由于血液供给不足或免疫监控下进入肿瘤休眠组织（即微转移灶），只有极少数生成临床上能检测到的转移

灶。因此，这是一个非常低效过程［源，远］

。

从表面上看，肿瘤休眠细胞都是具有增殖潜能但处于静止状态的细胞，但它们的形成机制可能完全不同，因此肿瘤休眠细胞是一群异质细胞的总称。

肿瘤休眠细胞可能来源于放疗、化疗药物或营养缺乏导致的肿瘤细胞自噬水平明显提高，对癌细胞产生保护作用，这样的结果是削弱机体免疫系统对肿瘤的杀伤作用；严重应激的癌细胞已被证明会通过自噬而皱缩到一种可逆的休眠状态。这种生存反应使一些经过强效抗癌剂治疗的晚期肿瘤细胞能

够持续存活多年并最终发生再生长［员缘鄄员苑］

。诱导肿

瘤细胞进入细胞周期停滞状态的机制尚不清楚，但孕粤砸肿瘤细胞表面尿激酶纤维蛋白溶酶原激活受体（怎鄄

自发的或外界引起的）下调能够诱导恶性细胞进入细胞周期停滞。怎鄄孕粤砸下调通过抑制耘砸运信孕粤砸号通路诱导相互结合及纤维连接蛋白与郧园鄄郧员期停滞。这一信号通路可通过怎鄄

而上调。肿瘤细胞的关键基质作用变化或失活也会α缘β员整合素结合导致弥散肿瘤细胞进入生长停滞期［员愿］

。细胞外基

质对于细胞的分化、激活以及肿瘤细胞的转移均有重要孕陨孕圆作用。细胞与纤维连接蛋白结使；抑制合成，β员孕蕴悦鄄合能够诱导整合素介导的肿瘤细胞与细胞外基质γ水解孕陨孕圆产生生长因子的第二信的黏附可减少孕陨孕圆水平，从而导致细胞进入生长周期停滞。因此，恰当地抑制细胞外基质信号通路可

以诱导肿瘤细胞进入休眠状态。最近有文献［员怨］显

示，糟则燥砸晕粤将骨髓细胞与肿瘤细胞通过细胞间隙交换皂蚤鄄部分肿瘤休眠细胞可能是肿瘤干细胞也可使肿瘤细胞进入休眠状态。

（悦杂悦泽），

在某些不适宜的微环境条件下，肿瘤干细胞可能会进入休眠期，直到环境变化允许它们表现出增殖潜能。已有研究表明，肿瘤休眠与肿瘤干细胞的存在

中国肿瘤生物治疗杂志，圆园员员年源月，员愿（圆）

有关［圆园鄄圆远］

。骨髓中出现散在肿瘤细胞（阅栽悦泽）与肿

瘤转移性复发的显著相关表明，复发转移灶中的“干细胞”可能存在于这些弥散性肿瘤细胞中———大部分骨髓中阅栽悦泽或外周血循环肿瘤细胞（悦栽悦泽）均不具有增殖能力（如运蚤鄄远苑阴性）且对化疗耐受。而肿瘤干细胞也拥有类似的特点。有学者从骨髓中分离出乳腺癌早期微转移细胞，发现这些细胞中含有大量悦阅源源垣被认为是悦杂悦泽的标记物。乳腺癌患者骨髓中的早悦阅圆源鄄辕造燥憎细胞，这一分子标记期弥散肿瘤细胞大多数可能具有乳腺癌干细胞表型，表明乳腺癌干细胞有能力从原发肿瘤处弥散至远端器官。如果休眠肿瘤细胞就是肿瘤干细胞，那么干细胞的持久性可能有助于解释为什么通过辐射和多种形式化疗成功消除的实体肿瘤在后期几乎必然复发；相应地消除患者体内微小残余灶的治疗方案就必须改变。肿瘤已被证明能引起某些形式的肿瘤休眠，从而使扩散的癌细胞在手术切除或放辕化疗后持续休眠几年甚至几十年后突然暴发并危及生命。干细胞具有独特的抵御治疗及免疫耐受机制，一旦治疗停止就可获得重生肿瘤的能力。目前的传统治疗手段能有效杀伤其他类型的细胞，但对干细胞则无治疗效果。

癌症的免疫编辑过程包括三个阶段：消除、平衡

和逃逸，被称为“肿瘤免疫编辑三部曲”［圆苑鄄猿缘］

。通过

免疫系统成功识别并消除肿瘤细胞，未完全杀灭的肿瘤细胞逃逸、弥散，肿瘤细胞会进入到一个平衡阶段，即肿瘤休眠期；最终肿瘤不再受免疫的监控，从而进入第三阶段：肿瘤逃逸。虽然平衡阶段的时间可能非常长，但休眠的肿瘤细胞数量非常少，因此对这一过程中免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用，临床及科研人员所知甚少。通常认为，在这一阶段中，免疫系统能够控制肿瘤细胞的生长，但并不能将其完全消除。动物实验表明，特异性栽细胞在肿瘤休眠

中起主要作用［猿远］

。越来越多的临床流行病学研究

结果也表明，在一些人类癌症中存在着抗肿瘤免疫反应。例如病灶中存在悦栽蕴泽和晕运细胞高度渗透的结肠癌和卵巢肿瘤患者比无淋巴细胞浸润的患者预后更好。另外，一些接受免疫抑制治疗的器官移植患者体内可观察到供体来源的癌症，这一现象提示在表面上看似无肿瘤的供体中，实际存在着处于免疫系统控制下的休眠状态的肿瘤细胞。研究表明，免疫系统能够识别并破坏表达变异结构的肿瘤细胞，而免疫原性较弱的肿瘤细胞则得以存活。近期研究显示，免疫系统并非总是彻底根除肿瘤细胞，而是使部分肿瘤细胞处于休眠状态。一直以来，肿

钱其军，等援肿瘤休眠细胞：复发根源和治疗靶标

瘤细胞微转移灶或休眠状态的存在被认为是免疫系统长时间地细胞杀伤及生长抑制共同作用的结果。与此同时，陨云晕鄄γ和陨蕴鄄员圆也有抑制血管生成的能力。因此，肿瘤休眠的状态可能是免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用及抑制血管生成作用的协同表现。免疫系统细胞还可激活生长抑制信号通路，从而诱导肿瘤细胞进入细胞周期停滞状态并发生凋亡。

早在员怨苑圆年，郧蚤皂遭则燥灶藻等人发现，肿瘤细胞的生长对新生血管生长的依赖性。肿瘤细胞对血管生成能力受到诸如孕缘猿、突变砸粤杂基因等的，这些基因能够分别抑制或促进肿瘤的发生。在人类肿瘤中存在数量极大的砸粤杂基因点突变及其他突变。不同程度的砸粤杂表达及其信号通路也许与不同肿瘤亚克隆的血管生成能力不同有关。血管生成因子如灾耘郧云等能够促进肿瘤细胞进入外周血循环。因此，能够诱导血管生成的肿瘤细胞也许能够间接地促进周边肿瘤细胞的转移。转移通常源自于单一的肿瘤细胞，而该肿瘤细胞通常能反映出原发肿瘤的独特表型。同时，扩散肿瘤细胞具有血管生成能力时能够形成可见的扩张性肿瘤转移灶，而无血管生成能力的肿瘤细胞则会形成不含血管的休眠肿瘤细

胞团块［猿苑鄄源园］。

相对于休眠发生机制而言，休眠肿瘤被激活的机制及其影响因素更加不清楚。通常认为免疫抑制、新生血管生成及外科手术可促使休眠的肿瘤细胞激活。大量动物实验证明，免疫缺失小鼠的化学物质诱导或自发肿瘤明显高于免疫正常的小鼠。临床上典型例子是一个已无病生存员远年的黑素瘤患者作为肾脏供体，受体在接受肾移植后进行抗排斥免疫抑制治疗，出现了来自供体的黑素瘤，显然受体的免疫抑制治疗启动了供体已休眠员远年的肿瘤细

胞［源员］

。一个不太容易被人们所接受的观点是，目前

常规使用的放、化疗方案可能会促使休眠期肿瘤细胞激活，放、化疗会抑制免疫系统，而肿瘤休眠细胞对放、化疗并不敏感，抑制了免疫反而促使肿瘤休眠

细胞逃避免疫的监控而被激活［源圆］

。外科手术被认

缘园为是可以激活休眠肿瘤的因素之一。经典的实验是

月未发生任何肝内肿瘤，个宰葬造噪藻则圆缘远肉瘤细胞经大鼠门静脉注射后而注射后猿个月时每间隔

缘个苑内肿瘤凿进行开腹肝脏探查手术，［猿］。乳腺癌手术，甚至一些隆胸手术都可激数周后即员园园豫发生肝

活休眠乳腺癌细胞［源猿鄄源源］。临床医生通常会在外科

手术或放、化疗后给患者胸腺肽、干扰素等调节免疫的药物治疗，以提高机体的免疫能力及减少休眠肿瘤细胞激活。因此，在外科手术或放、化疗后给予有

·员员怨·

效提高免疫能力，如过继免疫细胞治疗，更是值得推荐的措施。

猿摇休眠期肿瘤的检测方法及其临床意义

目前临床上应用的肿瘤检测方法包括载线、超声波、悦栽、磁共振及放射性核素扫描等，对于肿瘤微转移灶及以极少数量存在的肿瘤休眠细胞难以有效检测。然而肿瘤休眠细胞的检测不仅对患者预后非常重要，而且对于评估一些治疗如免疫治疗的疗效及治疗的持续时间也十分重要。

首先，我们需要确立检测对象。有证据表明，肿瘤休眠细胞存在于全身各个组织器官，且都会形成

转移瘤［源缘］

。因此，最佳的方法是建立无创性全身肿

瘤休眠细胞数量的评估方法。但是肿瘤休眠细胞处于静止期，即使是孕耘栽鄄悦栽也无法检测到它们的存在，目前尚未建立全身肿瘤休眠细胞数量的评估技术。由于骨髓是肿瘤细胞最主要的归巢位点，因此大多数研究者认为骨髓中阅栽悦泽和外周血悦栽悦泽的检测可以相对全面地反映患者全身肿瘤休眠细胞的状况，且较易于在临床上开展。当然相对于骨髓样品的检测，外周血的悦栽悦泽检测更易被患者接受，因而很多研究者正在研究悦栽悦泽检测的临床应用。传统上认为，血液中存在有肿瘤细胞就是肿瘤发生转移了。最近研究表明，血液中悦栽悦泽可能处于休眠

状态，不是所有的悦栽悦泽都会导致肿瘤转移复发［源远］。

从取材的部位来看，目前大多数这类工作主要在乳腺癌患者中开展，只有少数几个研究小组比较了同一患者骨髓和外周血样品检测的效果。然而，几乎所有的研究都表明，在乳腺癌患者骨髓检测比

血液检测更为可靠［源苑鄄缘员］

，可能因为骨髓提供了阅栽悦泽

归巢和存活的条件，因而有利于这类细胞的积聚。相反，悦栽悦泽在循环系统中的半衰期只有员耀圆郾源澡，许多悦栽悦泽快速凋亡了。因而，血液样品分析只提供了肿瘤细胞扩散的瞬时情况，而阅栽悦泽可在骨髓中积聚和延长其时间。然而，还不能完全确定骨髓中阅栽悦泽一定比血液中悦栽悦泽的检测更加精确，毕竟肿瘤细胞主要通过外周血运输至各种远端位点（包括脑、肝和肺等），而这些细胞并不一定要归巢到骨髓中，这也部分解释了骨髓检测在预测转移性复发

的负相关失效（枣葬造泽藻鄄灶藻早葬贼蚤增藻）的原因［缘圆］。目前，可

以肯定的是，无论从取材方便性和肿瘤预后相关性而言，骨髓和外周血肿瘤休眠细胞的检测具有重要的临床意义。

其次，需要明确检测的靶标。要分离出特定的肿瘤休眠细胞群需要针对肿瘤休眠细胞表面特异性

·员圆园·

表达分子。目前，砸栽鄄孕悦砸检测乳腺癌中悦栽悦泽主要根据细胞角蛋白员怨皂砸晕粤的表达；直肠癌患者常用员园豫标志是细胞角蛋白圆园和癌胚抗原，其检出率在蛋白耀员怨远园豫和癌胚抗原；

；非小细胞肺癌患者常用标志是细胞角前列腺癌患者常用标志是细胞角蛋白和前列腺癌特异性抗原，员园园豫间波动其检出率在员源豫耀

［源缘］

。

事实上，目前对于肿瘤休眠细胞的认识是十分

有限的，还没有一种表面标志可以特异性地将肿瘤休眠细胞和激活性肿瘤细胞以及正常组织细胞分离开。而肿瘤休眠细胞是否是一群异质性细胞，是否包含了肿瘤干细胞，是否存在有动态平衡和转化，这些问题的存在也决定了目前检测靶标的特异性只是相对的。在这种情况下，多基因检测是首选，且可信度比较高的方法。

最后，我们需要建立有效的检测手段。在骨髓和血液细胞中检测极低数量的阅栽悦泽和悦栽悦泽含量分别为员伊员园原缘和员伊员园原远，在大多数情况下，首先使用富集操作会显得更有效。这些富集步骤包括用云蚤糟燥造造鄄澡赠责葬择怎藻胞特异抗体（如抗的梯度离心、鄄耘责悦粤酝）的阳性筛选或者去除造免疫磁珠分选、表皮细

血细胞的阴性筛选（如针对白细胞抗原悦阅源缘的抗

体）。在正向富集中，将不同的上皮细胞表面抗原包裹在磁珠表面，包括耘责悦粤酝、耘郧云砸、匀耘粤、匀耘砸圆

或耘则遭月圆，从而筛选出肿瘤细胞［缘猿］

。基于颗粒大小

的贼澡藻造蚤葬造悦栽悦泽贼怎皂燥则富集方法包括糟藻造造泽）和酝耘酝杂陨杂耘栽

（（皂蚤糟则燥蚤泽燥造葬贼蚤燥灶藻造藻糟贼则燥鄄皂藻糟澡葬灶蚤糟葬造

遭赠泽蚤扎藻燥枣藻责蚤鄄泽赠泽贼藻皂基于大小的分离受限于肿瘤细胞的大小）的微滤等方法。这些富集方法各有优缺点。悦栽悦泽磁珠阳性筛选会漏选不表达靶向抗原的大小）是可变的，且白细胞会堵塞滤孔；（阅栽悦泽（如耘责悦粤酝免疫

和）的阅栽悦泽和悦栽悦泽；阴性筛选富集所有阅栽悦泽和悦栽悦泽，并且通过抗体结合肿瘤细胞避免肿瘤细胞激活，但

会导致后期的表达分析存在问题［源缘］。

自员怨愿员年首次报道使用免疫细胞化学（陨悦悦）法检测骨髓中的肿瘤细胞以来，已有大量方法被用

于检测悦栽悦泽和阅栽悦泽［缘源］。目前检测阅栽悦泽和悦栽悦泽

的方法孕悦砸技术的方法，主要有基于包括免疫细胞化学的方法和基于激光扫描细胞计数法、云粤杂栽流激发荧光细胞分选法、

杂藻葬则糟澡系、悦栽悦鄄糟澡蚤责式细胞术计数、悦藻造造

阅栽悦泽统、粤则蚤燥造岳系、统、耘孕陨杂孕韵栽砸栽鄄孕悦砸、云陨杂匀、砸栽鄄择孕悦砸、陨噪燥灶蚤泽糟燥责藻岳成像摇和悦栽悦泽的富集及检测方法总结见表等。圆。有关表达的摇单细胞水平的基因组分析表明，阅栽悦泽和悦栽悦泽频繁展现出异质性肿瘤特异

有细胞角蛋白

中国肿瘤生物治疗杂志，圆园员员年源月，员愿（圆）

性的丧失，尤其是在无明显转移患者的早期癌症阶

段。酝葬澡藻泽憎葬则葬灶等［缘缘］

在酪氨酸激酶抑制剂治疗过

的有栽苑怨园酝耘郧云砸明，对阅栽悦泽突变，突变患者的悦栽悦泽中检测到耘郧云砸的和其赋予了肿瘤耐药性。他们的研究表悦栽悦泽的分子分析可检测治疗过程中上皮肿瘤基因表型的改变。

未来研究更需要弄清楚弥散性肿瘤细胞中的一些分子在上皮间质转化中的作用，以及在弥散性肿瘤细悦栽悦泽胞中可能存在的肿瘤干细胞。虽然血液义（会影响复发和预后）或者骨髓中阅栽悦泽的存在被证明具有临床意中，仍有部分患者存在悦栽悦泽或阅栽悦泽，但没有形成明显的转移。是否存在一个特殊的分子或表型，决定了悦栽悦泽的未来走向？单细胞比较基因组杂交研究证明，异质的阅栽悦泽具有不稳定的基因组。利用多色荧光原位杂交分析，乳腺阅栽悦泽癌患者表达特征揭示了悦栽悦泽的绝大部分是异倍体。乳腺癌患者的

进上皮间质转化中起主要作用的转录因子，栽宰陨杂栽员的表达，它是一个促它的表

达与疾病的复发有关。最近，乳腺癌患者的肿瘤干

细胞被证明是存在于阅栽悦泽中的一个亚群［缘猿］。因

而，只有真正研究清楚肿瘤休眠细胞的分子表型及其进一步发展的影响因素，我们才能建立更为有效的检测及全身评估系统。源摇休眠期肿瘤的治疗

目前肿瘤治疗仍以手术、放、化疗及靶向治疗为主，近几年这些方法对于患者肿瘤负荷明显减少及短时间延长生存期取得了很大进展，但对于患者长期生存率的进展并不大，肿瘤的复发与转移仍是临床治疗的难题。休眠期肿瘤是肿瘤复发及不能根治的主要原因。由于休眠肿瘤细胞处于静止期，通常对常规放、化疗不敏感，手术也不能清除微小的残留肿瘤灶。因此，传统的常规治疗方案不能有效清除休眠肿瘤细胞。

目前对肿瘤休眠机制并不完全清楚，同时缺乏精确评估休眠期肿瘤的方法，悦栽悦泽辕阅栽悦泽的检测仅能部分反映患者休眠期肿瘤细胞的状态，因此治疗肿瘤休眠的临床试验设计极富挑战性。目前临床医生采用的主要方法之一是不断延长肿瘤治疗疗程，但过度治疗又会影响患者生活质量、对多个器官产生毒性及发生继发肿瘤，因此获得低毒性和高靶向性治疗方法至关重要。应用抑制肿瘤组织血管的生成、改变休眠肿瘤的微环境（骨髓）及内分泌辅助治疗取得了一定进展，但均无法对肿瘤休眠细胞起到决定性的治疗作用。

钱其军，等援肿瘤休眠细胞：复发根源和治疗靶标

表圆摇阅栽悦泽和悦栽悦泽的富集与检测方法

操作方法

富集的操作摇基于细胞大小摇摇韵灶糟燥匝怎蚤糟噪摇摇密度梯度摇摇砸燥泽藻贼贼藻杂藻责贼摇摇陨杂耘栽摇摇摇摇

依赖密度梯度，基于耘责悦粤酝阳性和阴性肿

优摇摇点

缺摇摇点

·员圆员·

低特异性

低特异性，易与血液单核细胞交叉污染可能交叉污染易富集

假阳性（非肿瘤细胞表达检测抗原）只针对耘责悦粤酝阳性肿瘤细胞，有假阳性和假阴性

只针对耘责悦粤酝阳性细胞，还没有临床验证，未上市

不能变通，假阳性，假阴性

瘤细胞的筛选，操作性好，交叉污染少

简单、经济，基于耘责悦粤酝阳性和阴性肿瘤细胞的筛选，操作性好，反向筛选可行清除造血细胞

简单、经济，基于耘责悦粤酝阳性和阴性肿瘤细胞的筛选，操作性好灵活多样

半自动，阳性（耘责悦粤酝）和阴性（悦阅源缘）筛选结合，云阅粤批准

富集细胞怨愿豫有活性，可供进一步分析

低特异性，小肿瘤细胞易漏筛和大白细胞

基于免疫磁珠

摇酝粤杂悦辕阅赠灶葬造磁性亲和摇摇细胞分选法摇悦藻造造杂藻葬则糟澡

摇摇悦栽悦鄄悦澡蚤责摇摇粤凿灶葬栽藻泽贼

匀耘砸圆和郧粤苑猿援猿鄄（砸栽鄄择孕悦砸检测酝哉悦员、

圆），或可定性干细胞和上皮间质转化较好保持细胞完整性

假阴性（肿瘤细胞不表达检测抗原）

识别固定分子（耘责悦粤酝，酝哉悦员），可下游分析

摇摇酝葬早灶藻贼蚤糟月藻葬凿泽辕耘葬泽赠杂藻责检测的操作摇孕悦砸方法

摇摇砸栽鄄孕悦砸

摇摇砸栽鄄择孕悦砸

高灵敏性

摇细胞计数法

高灵敏性，定量

大体积样本扫描分析，细胞损失最小化，快速（可达猿园园园园园细胞辕泽）快速，特异性高特异性高，多参数分析

不可视化，不能进一步分析缺乏临床验证研究

砸晕粤易降解，假阳性，不分细胞活性，假阴性

摇摇云粤杂栽荧光细胞分选法摇摇蕴杂悦辕酝粤陨晕栽砸粤悦岳激光摇摇流式细胞术计数摇摇悦藻造造杂藻葬则糟澡摇摇悦栽悦鄄悦澡蚤责摇摇耘孕陨杂孕韵栽摇摇云陨杂匀

摇摇扫描细胞计数法

技术要求高，低灵敏度低灵敏度

半自动化，高灵敏度，定量，可重复，识别固定分子（耘责悦粤酝，悦运泽，悦阅源缘）；云阅粤批准

评判图像，不能进一步分析

只检测耘责悦粤酝垣辕悦运垣辕悦阅源缘原细胞，主观

怨愿豫细胞活性，高检测率，可供进一步分析只分析活细胞，高灵敏度遗传分析孕陨核染

仅检测耘责悦粤酝阳性细胞，无商品化，缺乏临床研究验证

不可分离细胞，不可进一步分析，技术要求高

不可进一步分析灵敏度低，技术要求高灵敏度低摇摇陨噪燥灶蚤泽糟燥责藻岳成像系统摇摇粤则蚤燥造岳系统多分子组合检测，染色体荧光原位杂交，阅粤鄄多分子正反向筛选，阅粤孕陨核染·员圆圆·

摇小肿瘤灶及肿瘤干细胞。然而在肿瘤休眠期，摇机体的免疫系统原本能非常有效地清除残留微

免疫监控与肿瘤生长处于平衡阶段。一种可能，免疫系统仍可能会最终消除所有的肿瘤细胞，从而使患者变成一个完全健康的个体；另一种可能，肿瘤与免疫系统长期不断地相互作用也可能最终“编辑”或塑造出“进化”的肿瘤表型，导致残余肿瘤细胞免疫原性降低，肿瘤不再受到免疫监控，从而进入到免疫编辑第三阶段：肿瘤逃逸。这时肿瘤通过直接或间接机制来破坏免疫系统，可能出现很多免疫负调节信

号及抑制免疫的因子［圆苑鄄圆愿］

。在激活的肿瘤微环境

中，肿瘤细胞的免疫原性改变和过度生长，刺激成纤维细胞释放细胞因子，抗原提呈细胞传递肿瘤抗原信号，共同招募免疫细胞浸润到肿瘤局部；同时肿瘤细胞的异常增殖引起对邻近细胞的压迫，导致缺血坏死等组织损伤，产生大量的炎性因子，因此肿瘤局部处于非可控性炎症状态，诱导栽细胞转化成栽则藻早，同时诱导出现负细胞月则藻早和阅悦则藻早的形成。其结果是抑制细胞毒性栽细胞（悦栽蕴）、自然杀伤细胞（晕运）的活性，维持肿瘤局部的免疫耐受状态。只有解除免疫负，才能维持肿瘤细胞处于休眠状态或者逆转已激活的肿瘤细胞重新回到休眠状态，就能达到“正本清源”的目的。动物实验表明，应用肿瘤特异性栽细胞的肿瘤免疫治疗可能完全消灭休眠期的肿瘤细胞，至少它能建立肿瘤免疫平衡期，

从而使用肿瘤处于更长的休眠期［猿远］。因此个性化

自身过继免疫细胞非常适合对肿瘤休眠细胞的治疗，它可能可以彻底消灭残留休眠肿瘤细胞，至少可以使肿瘤细胞更长时间处于休眠期，从而明显延长

患者的无病生存期［缘远］。

圆园员园最近几年，年员园月美过继免疫细胞治疗获得飞速发展。论［缘苑］，认为“经过这么多年的不断尝试，国《科学》杂志专门为癌症研究人

此发表评

员终于实现了利用机体本身的防御系统来消灭肿瘤了”。在最近的研究中，怨猿个坚持治疗的转移性黑素瘤患者中，有圆园个患者经历了癌症痊愈的全过猿圆程，有员怨个患者活了猿耀愿年的无癌症生活，另有

果在全身转移性肿瘤患者中堪称闻所未闻，个患者体内的肿瘤明显变小。如此好的治疗效揭示了

肿瘤过继免疫细胞治疗的巨大威力［缘苑］

。圆园员员年圆

月美国国家癌症研究院药物研发指导委员会免疫治疗工作组发表了《应用肿瘤浸润性淋巴细胞进行癌

症过继免疫治疗》的［缘愿］，该文章认为通过扩

增自体肿瘤浸润淋巴细胞（栽陨蕴）和来源于外周血的肿瘤抗原特异性栽细胞进行过继性栽细胞治疗，该

中国肿瘤生物治疗杂志，圆园员员年源月，员愿（圆）

方法虽较为复杂但对转移性黑素瘤的免疫治疗效果显著。大量非随机临床试验结果显示，肿瘤浸润性淋巴细胞联合大剂量陨蕴鄄圆治疗转移性黑素瘤的客观有效率均能高达缘园豫以上，同时伴有长时间疾病无进展生存期。现已建立了从黑素瘤中高效分离并扩增肿瘤浸润性淋巴细胞的方法。最后文章建议建立细胞生产中心，统一接收肿瘤样本，分离扩增培养肿瘤浸润淋巴细胞，这种方式能保证治疗用浸润性淋巴细胞的一致性，进而使过继性免疫细胞治疗成为癌症治疗的主要手段。

经国家相关部门批准，笔者医院也已开展了肿瘤过继免疫细胞临床治疗，建立了高效扩增免疫细胞的培养体系及质量控制方案，在符合郧酝孕要求的细胞生产车间可将细胞因子诱导的杀伤细胞（悦陨运）及肿瘤浸润性淋巴细胞扩增到员伊员园员员细胞，初步临床治疗结果显示无明显的毒性作用，其疗效还需更长时间的观察。

过继免疫治疗与常规放、化疗最大的不同在于过继免疫治疗会产生明显的长期效应，即一旦免疫治疗产生疗效，其疗效将会持续较长的时间。有的患者体内依然存有肿瘤，但病情稳定，无需进行进一步治疗。另一个值得关注的特点是过继免疫细胞治疗在患者机体内产生记忆性的长期栽细胞克隆，这种患者的疗效尤其明显。这些特异性针对肿瘤细胞的具有干性记忆性的栽细胞培养十分重要，这些细胞的表面标志为悦阅源源造燥憎陨蕴鄄苑悦阅远圆澡蚤早澡，而激活、陨蕴圆员宰灶贼鄄或两者的联合，、

β鄄糟葬贼藻灶蚤灶信号途径的小分子物质进行或使用通过抑制应用细郧杂运猿胞因子从培养，可获得具有干性记忆性栽细胞，这些细胞的

产生将对肿瘤治疗有更为明显的疗效［缘怨鄄远缘］

。

在临床上，过继免疫细胞治疗通常应在常规手术、放化疗或靶向药物治疗后进行。首先，常规治疗大幅度减少患者肿瘤负荷；其次常规治疗能清除实体瘤中的负调节因素，如调节性栽细胞、不成熟的树突状细胞及肿瘤来源成纤维细胞等；再次，放化疗也可以破坏肿瘤细胞，从而释放出肿瘤抗原。因此过继免疫细胞治疗前进行非清髓性的放化疗预处理，可明显增强过继免疫细胞治疗抗肿瘤效应，从而

明显提高过继免疫细胞治疗的疗效［缘远，远远鄄远苑］

。

同样，在患者进行常规手术、放化疗或靶向药物治疗后，进行肿瘤过继免疫细胞治疗是非常值得推荐的。过继免疫细胞治疗有利于提高常规手术、放化疗后患者的免疫功能，从而减少这些常规治疗激活肿瘤休眠细胞的可能性；另外，过继免疫细胞治疗可使常规治疗后未能根治的增殖活跃的残留肿瘤病

钱其军，等援肿瘤休眠细胞：复发根源和治疗靶标

灶进入持续休眠状态，从而出现长期疾病无进展带

瘤生存［缘远鄄缘苑］。

肿瘤过继免疫细胞治疗究竟需要持续多长时间、应用多少次数尚无定论。通常方法为每个月治员疗伊员员园次，连续远耀愿次，每次免疫细胞应为员伊员园员园员员；也有人认为每圆周治疗一次。最好的方法耀

是在免疫治疗时监控外周血或骨髓中残留肿瘤细胞的变化，从而决定过继免疫细胞治疗的持续时间及次数，更多有关肿瘤过继免疫细胞治疗内容见我们

先期发表的文献［远愿］。

月苑鄄匀员最近有研究表明，肿瘤休眠细胞通过提高表达

过继免疫细胞治疗时联合应用抗体以提高肿瘤休眠

或月苑援员来抑制细胞免疫的疗效，因此在进行细胞对月苑援免疫应答的敏感性。阻断月苑鄄匀员辕孕阅鄄员或悦栽蕴员辕悦栽蕴粤鄄源的结合能够阻止肿瘤休眠细胞抑制或悦栽蕴粤源孕阅鄄员。一些临床试验正使用抗体介导的阻断治疗肿瘤患者［猿源，远怨鄄苑园］。圆园员员年猿月悦栽蕴粤源

针准上市。对于经治疗彻底痊愈的患者也可使用这些的抗体蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭治疗肿瘤被美国云阅粤对

批抗体进行巩固治疗，从而稳固疗效，维持患者无瘤生存的健康状态。缘摇结摇语

肿瘤休眠是肿瘤患者中的一个常见现象，是肿阅栽悦泽瘤复发的主要根源。虽然目前己建立了悦栽悦泽辕

但这种方法只能部分反映机体的肿瘤休眠现状，的检测方案，

且对临床治疗有一定指导意义，因此还有待建立更为简捷、灵敏的肿瘤休眠细胞检测方法，用于评估治疗疗效及治疗的持续时间。肿瘤细胞如果一直处于休眠状态，可能对患者并无大碍，问题的关键在于休眠期肿瘤细胞的激活条件目前尚不清楚。休眠期肿瘤细胞一旦被激活将会很快增殖，并发展成为临床可见的恶性肿瘤，从而导致病情恶化。高效低毒的预防性治疗值得推荐，但目前适度治疗及过度治疗的界线仍比较模糊，因此尚需进一步设计更为合理的临床方案，为医生及患者带来更多的选择。目前最具吸引力的治疗方法之一是采用免疫治疗手段，通过激活患者自体免疫系统或采用过继免疫细胞疗法达到治疗癌症的目的。我们希望，通过在这一领域的深入研究及实现其临床转化应用，能够将患者乃至健康人体内隐藏的“定时”———肿瘤休眠细胞彻底清除，实现真正的无瘤健康人群；抑或寻找到一种方法让这些病魔的种子永远沉睡于襁褓中，处于人体免疫系统的严密监视下，永远不被激活。

·员圆猿·

［参考文献］

［员］摇卫生部新闻办公室援第三次全国死因调查主要情况［允］援中

国肿瘤，圆园园愿，员苑（缘）：猿源源鄄猿源缘援

［圆］摇酝葬则泽澡葬造造耘援悦葬灶糟藻则砸藻泽藻葬则糟澡葬灶凿贼澡藻溢怨园月蚤造造蚤燥灶酝藻贼葬责澡燥则［允］援［猿］摇云蚤泽澡藻则杂糟蚤藻灶糟藻月，

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［圆员］晕燥则噪蚤灶酝，哉遭藻则贼蚤允孕，杂糟澡蚤枣枣藻则悦粤援灾藻则赠造葬贼藻则藻糟怎则则藻灶糟藻泽燥枣造藻怎噪藻鄄

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怨苑猿首席科学家），编委会由包括员员名院士和怨名外籍专家的众多名家大师组成。重点报道我国肿瘤生物治疗领域基础理论坛、专家论坛、论著（基础研究，临床研究）、研究快报、技术方法、文献综述、学术争鸣等。双月刊，国内外公开发行。

为中国中文核心期刊、中国科技论文统计源期刊（中国科技核心期刊）。本刊主编为中国免疫学会理事长曹雪涛教授（院士、与临床应用研究的新成果、新理论、新技术及新经验，宣传我国肿瘤生物治疗的和发展策略。主要栏目有述评、院士论

本刊已被美国《化学文摘》（悦粤）、《剑桥科学文摘》（悦杂粤）、《乌利希国际期刊指南》（哉造则蚤糟澡陨孕阅），俄罗斯《文摘杂志》

摇摇《中国肿瘤生物治疗杂志》是由中国免疫学会和中国抗癌协会联合主办的国内惟一的肿瘤生物治疗专业高级学术刊物，

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