・１１３２‘ 中国药理学通报Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｒｎａ￣ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２０１０ Ｓｅｐ；２６（９）：１１３２ ５ 基于星形胶质细胞靶点的抑郁症发病机制研究进展 戴建国 ，陈琳 ，赵玉男 ，王中立 ，黄玉芳 ２１００４６） （南京中医药大学基础医学院１．病理学教研室、２．生理学教研室，江苏南京中国图书分类号：Ｒ－０５；Ｒ ３２９．２４；Ｒ ７４９．４１０．２２ 文献标识码：Ａ文章编号：１００１—１９７８（２０１０）０９—１１３２—０４ 摘要：抑郁症是具有自杀倾向的情感性精神障碍，其机制尚 未完全阐明。随着对其研究的不断深入，一些非单胺类神经 递质假说机制被陆续发现，特别是星形胶质细胞功能障碍在 其中起重要作用。该文就星形胶质细胞靶点的抑郁症发病 机制进行综述。 关键词：抑郁症；星形胶质细胞；发病机制；非单胺类神经递 质，ＧＦＡＰ；ＥＡＡＴＳ 抑郁症是一种以心境低落为主要特征的情感性精神障 碍综合征，其临床表现为情绪低落、思维迟钝、言语动作减 少、对工作失去兴趣、负罪感以及自觉无用，患者常有自杀倾 向。在全球人口中，抑郁症的患病率约为３％。据调查，在 我国抑郁症患病率约为３％～５％，患病人数已经超过２６００ 万。在这些抑郁症患者中，有１０％～１５％的人最终有可能 死于自杀，因此其发病机制研究成为当前医学界热门课题， 其中非单胺类神经递质机制研究倍受关注，特别是对星形胶 质细胞（ａｓｔｒｏｃｙｔｅ，Ａｓ）功能研究的不断深入，发现其在抑郁 症发病中起着越来越重要作用，目前已成为社会应激致抑郁 症病理生理机制研究的一个新热点和防治抑郁症的新作用 靶点。为此本文就Ａｓ为靶点的抑郁症发病机制最新进展进 行综述。 １抑郁症非单胺类神经递质发病机制的研究 目前，公认的抑郁症发病机制是单胺类神经递质假说， 该假说认为抑郁症是脑内单胺类递质去甲肾上腺素（ＮＥ）、 ５一羟色胺（５－ＨＴ）和多巴胺（ＤＡ）等功能相对或绝对不足所 致。临床治疗抑郁症有效的化学药物都是基于抑郁症单胺 类神经递质假说。近年来，随着研究的不断深入，一些非单 胺类神经递质的抑郁症发病机制被发现，如下丘脑一垂体一 收稿日期：２０１０—０４—０２，修回日期：２０１０—０６—１８ 基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金资助项目（Ｎｏ ２００９３２３７１２０００２）；江苏省高校自然科学基金资助项目 （Ｎｏ ０９ＫＪＢ３６０００４）；南京中医药大学青年基金资助项目 （Ｎｏ ０９ＸＺＲ０１） 作者简介：戴建国（１９７１～），男，博士生，讲师，研究方向：中药神经 药理学，Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｉａｎｇｕｏｄａｉ７１＠１６３．ｃｏｒｎ； 赵玉男（１９７８一），男，博士，副教授，研究方向：中药神经 药理学，从能量代谢的角度研究应激诱导抑郁症的发病机 制； 黄玉芳（１９５２一），教授，博士生导师，通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ： ｙｕｆａｒｔｇｈｎｊ＠１６３．ｃｏｍ 肾上腺轴（ＨＰＡ）亢奋假说、脑源性神经营养因子（ｂｒａｉｎ ｄｅ— ｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ）缺乏假说、免疫功能异常假 说和Ａｓ功能障碍假说等。 １．１下丘脑一垂体一肾上腺轴（ＨＰＡ）亢奋假说该假说 建立在社会心理应激假说基础之上，认为应激可激活ＨＰＡ 轴，ＨＰＡ轴亢奋可能参与了抑郁症的发生发展。支持该假 说的证据有：临床上发现大部分抑郁症患者体内的ＨＰＡ轴 处于亢奋状态。ＣＲＦ高表达转基因小鼠或者直接注射ＣＲＦ 至中枢神经均可诱发严重的抑郁样行为。在临床和动物实 验中，长期高糖皮质激素可损伤神经元可塑性，诱导出现抑 郁样行为 Ｊ。 １．２脑源－眭神经营养因子缺乏假说ＢＤＮＦ属神经营养因 子家族成分，对维持神经元的存活、突触传递和突触重塑有 重要的调节功能，并与神经再生（ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ）也密切相关。 临床研究发现一些抑郁症患者脑内海马组织中ＢＤＮＦ的水 平明显下降，在动物研究发现应激可诱导海马ＢＤＮＦ表达下 调 ，而海马直接注射ＢＤＮＦ在强迫游泳和学习获得无助测 试中有抗抑郁的效果，临床使用有效的抗抑郁药（选择性５ ＨＴ再摄取抑制剂）可上调ＢＤＮＦ的表达 Ｊ，这一方面进一 步证明了ＢＤＮＦ在抑郁症发病中的地位，另一方面也从神经 营养因子的角度阐述了抗抑郁药的作用机制，解释了其服用 数周才能起效的临床现象。 １．３免疫功能异常假说 近年来发现，抑郁症的发病与免 疫系统的激活有关。免疫激活参与抑郁症的发生发展主要 表现在两个方面：（１）免疫激活剂的应用能使人体ＴＮＦ一０【及 ＩＬ一６等细胞因子分泌增加，产生抑郁症状；（２）免疫治疗如 ＩＦＮ一仅对恶性肿瘤的治疗能诱发抑郁症的产生。谷氨酸系 统和５－ＨＴ系统在抑郁症的病理生理过程中起重要作用，免 疫激活能导致谷氨酸系统和５－ＨＴ系统的紊乱，从而直接影 响抑郁症状的产生 。 。免疫激活产生的细胞因子对抑郁 症病理过程的调节作用已成为众多学者研究的热点，也是 新型抗抑郁药的潜在靶点。 、 １．４ Ａｓ功能障碍假说关于Ａｓ在抑郁症发病过程中所起 的作用，目前认为其功能障碍参与抑郁症的发生发展，并在 动物实验和临床的角度得到病理学方面的支持。 以上这些机制的发现促使研究人员开始研究建立在非 单胺类神经递质基础上的抗抑郁药（ｎｏｎ—ｍｏｎｏａｍｉｎｅ—ｂａｓｅｄ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ），以弥补建立在单胺类神经递质基础上的抗 抑郁药临床使用中发现的不足之处。为此，从这些机制着手 进一步研究其抗抑郁机制是下一步研究方向，这对于阐明其 抗抑郁疗效以及论证抑郁症创新性病理机制理论都极为重 要。 ２星形胶质细胞的功能 中国药理学通报Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２０１０ Ｓｅｐ；２６（９） 。１ １３３・ 星形胶质细胞是中枢神经系统数量最多、分布最广的细 胞，作为神经元的支持细胞，能分泌多种神经营养因子（包括 经干细胞分化为神经元 引，该作用强于新生大鼠大脑皮质 Ａｓ促进成年大鼠海马神经干细胞的神经发生，强于成熟大 睫状神经营养因子、脑源性神经营养因子、神经生长因子、胶 质细胞源性神经营养因子等）和多种神经元支持物（包括促 进轴突生长的糖蛋白、神经营养因子膜结合分子、细胞粘附 分子、层粘连蛋白等），对神经元起着营养支持作用。此外， 星形胶质细胞在突触重塑、神经细胞再生以及对神经元调节 等方面都起着十分重要的作用－ｏ 。 ２．１ Ａｓ对神经元具有营养支持作用 近年来研究发现，Ａｓ 是脑内能量来源的“中转站”，由于神经元不直接和毛细血 管接触，因此不直接摄取血液中的葡萄糖，所需的能量来自 Ａｓｌ８］。血液中的葡萄糖首先被Ａｓ摄取，糖酵解之后转变成 丙酮酸，然后在５型乳酸脱氢酶（ＬＤＨ一５）的作用下，转变成 左旋乳酸（Ｌ哥Ｌ酸）。 一乳酸经Ａｓ膜上的１型单羧酸转运蛋 白（ＭＣＴ一１）转运到细胞外液，再经神经元膜上的ＭＣＴ一２转 运到神经元内，然后在ＬＤＨ一１的作用下重新转化成丙酮酸， 而成为神经元的能量来源。脑内的能量储备（糖原）几乎全 部保存在Ａｓ内。当神经元由于兴奋所需额外的能量时，Ａｓ 内的糖原会转变成葡萄糖，而提供能量支持 。在低血糖 时，星形胶质细胞释放的枸橼酸盐是神经元的重要能源物 质。而乳酸盐的释放是除葡萄糖外的神经元的又一重要能 源物质。 另外，在脑血流量发生改变后，Ａｓ可调节血糖摄取，调 控对神经元的供能。星形胶质细胞中含有将氨基酸转变成 活血管的廿烷类的酶蛋白及相应的ＲＮＡ。星形胶质细胞还 表达将氨基酸催化生成能扩张脑血管的环氧廿烷三烯酸 （ＥＥＴｓ）的酶，生成的ＥＥＴｓ使大脑微循环血管迅速扩张，血 液流向那些代谢活跃的神经元区，然后血糖被Ａｓ摄取，向神 经元提供能量。 ２．２ Ａｓ诱导突触重塑 神经元间信息传递是通过神经突 触释放神经递质实现的。神经突触周围被神经元和星形胶 质细胞包围，在ＣＮＳ中Ａｓ是形成突触连接的必要结构之 一，并且Ａｓ在突触形成中也起重要作用，ＣＮＳ中ＡＳ分泌胆 固醇及其载体（载脂蛋白Ｅ），可调节突触的发生。实验中降 低神经元周围胆固醇的浓度，其突触的形成反应明显减 弱 。胆固醇还可促进皮质中突触的生成…Ｊ。最近的研 究表明 ，Ａｓ参与突触凋亡。在哺乳动物ＣＮＳ中，最主要 的神经兴奋剂Ｇｌｕ也是一种潜在的神经毒素，当抑制ＡＳ内 Ｇｌｕ载体表达时，细胞外Ｇｌｕ浓度剧增，导致突触结构消失和 神经元死亡。ＡＳ还可通过酪氨酸激酶受体３（ｅｐｈｒｉｎ—Ａ３）影 响突触的凋亡，Ａｓ分泌ｅｐｈｒｉｎ—Ａ３减少时，树突棘发生断裂， 突触随之凋亡。 ２．３ Ａｓ诱导神经干细胞的神经发生 成年中枢神经系统 内的神经干细胞在一定条件下仍能不断产生新的神经元的 过程被称为神经发生。神经干细胞可以在Ａｓ存在的条件下 不断分化形成新的神经细胞，但分化能力受Ａｓ来源而不同， 脊髓来源的Ａｓ不能促进神经干细胞的神经发生。大脑皮质 中神经干细胞在脑内几乎不能分化为神经元，虽体外培养可 有该作用。来自新生大鼠海马的Ａｓ可促进成年大鼠海马神 鼠海马Ａｓ促进成年大鼠海马神经干细胞的神经发生，虽后 者有所增加。大鼠海马神经干细胞与成纤维细胞或神经元 共培养时无明显变化。另外，Ａｓ释放的ＩＬ一１Ｂ、ＩＬ－６可诱导 神经干细胞的神经发生。 ２．４ Ａｓ对神经元的调节作用 Ａｓ直接参与神经细胞的功 能调节，影响神经元的兴奋性。研究表明：Ａｓ会释放Ｄ一丝氨 酸与谷氨酸一同启动神经元膜上的Ⅳ＿甲基一Ｄ一天冬氨酸 （ＮＭＤＡ）受体，调节兴奋性突触传递 ｉ＃Ｊ。ＮＭＤＡ受体有两 个配体结合位点，一个是谷氨酸结合位点，另一个是甘氨酸 结合位点；必须两个位点都结合后，才能启动ＮＭＤＡ受体。 进一步研究发现：从脑内Ａｓ释放出的Ｄ一丝氨酸才是甘氨酸 结合位点的内源性配体。Ａｓ记忆体在丝氨酸消旋酶（ｓｅｒｉｎｅ ｒａｃｅｍａｓｅ），这个酶可以将 一丝氨酸转变成Ｄ一丝氨酸；Ａｓ在 谷氨酸的刺激下释放Ｄ一丝氨酸，然后和谷氨酸一起作用于 ＮＭＤＡ受体，随后迅速被Ｄ 氨基酸氧化酶所降解，而参与完 成一次兴奋性突触传递 。 ３ Ａｓ功能障碍参与抑郁症的发生 Ａｓ功能障碍参与抑郁症的发生主要表现在以下两个方 面：一是Ａｓ的胶质纤维酸性蛋白（ｇｌｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ａｃｉｄｉｃ ｐｒｏ— ｔｅｉｎ，ＧＦＡＰ）表达改变在抑郁症发病中的的作用；二是Ａｓ的 兴奋性氨基酸转运体（ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ， ＥＡＡＴｓ）功能障碍在抑郁症发病中的作用。 ３．１ Ａｓ的ＧＦＡＰ表达改变在抑郁症发病中作用 长期应 激对Ａｓ有损伤作用。近来的文献证实了Ａｓ在患严重抑郁 症的患者脑内出现变化。Ｃｚｉ￣ｈ等 发现５周的心理应激可 减少树嗣海马Ａｓ的数目及胞体体积。Ａｓ的特异性细胞骨 架蛋白——ＧＦＡＰ表达改变在抑郁症的发病过程中扮演了 重要的角色。ＧＦＡＰ为组成细胞骨架的一种中间丝蛋白，在 中枢神经系统为Ａｓ所独有，并可反应Ａｓ的成熟度和活动状 态。ＧＦＡＰ在维持Ａｓ的结构和运动能力、Ａｓ和神经元之间 的信号通讯、神经元的可塑性以及血脑屏障等方面都发挥了 重要的作用。临床研究表明 ：Ａｓ的ＧＦＡＰ的蛋白水 平、ｍＲＮＡ水平以及ＧＦＡＰ阳性细胞数在抑郁症患者大脑前 皮层和海马组织内明显降低。动物实验研究发现在母爱剥 夺诱导的抑郁模型 １９］、Ｗｉｓｔａｒ—Ｋｙｏｔｏ（ＷＫＹ）大鼠抑郁模 型 以及慢性应激诱导的抑郁模型中Ｅ２１ Ｊ，均发现ＧＦＡＰ的 表达或ＧＦＡＰ阳性细胞数在海马组织或前皮层内明显下调。 Ｂａｎａｓｒ等 发现不可知慢性应激可降低大鼠前皮层内胶质 纤维酸性蛋白（ＧＦＡＰ）的表达。为此，ＧＦＡＰ水平的下调也 暗示了Ａｓ功能的下降。在Ａｓ功能下降或障碍时，对神经元 的可塑性等作用将下调。我们的预实验也发现类似结果即 长期皮质酮注射可降低小鼠海马ＧＦＡＰ蛋白的表达及ＧＦＡＰ 阳性细胞的数目。 此外，有证据表明：仅ＧＦＡＰ阳性细胞丢失足以诱导大 鼠出现抑郁样行为 。陈红霞等 研究慢性应激模型发 现ＭＡＰ２和ＧＦＡＰ表达明显减弱，海马神经元突起长度和数 目以及星形胶质细胞的数量和突起数量明显降低，氟西汀和 ・ｌ１３４・ 中国药理学通报Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２０１０ Ｓｅｐ；２６（９１ 色胺系统的调节［Ｊ Ｊ．中国药理学通报，２００９，２５（１２）：１５５５— ８． 胍丁胺可改善此病理变化。认为海马神经元和星形胶质细 胞共同参与抑郁症发生，胍丁胺可逆转慢性应激引起的细胞 形态结构改变，发挥抗抑郁作用。三环类抗抑郁药氯米帕明 和选择性５－ＨＴ再摄取抑制剂氟西汀均可逆转应激致抑郁症 大鼠海马组织内ＧＦＡＰ表达下调，从调节ＧＦＡＰ的角度进一 ［５］Ｌｏｕ Ｊ Ｓ，Ｙａｎｇ Ｘ Ｃ，Ｆａｎｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｍｅｄｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａ． ｔｉｏｎ ｏｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｕｌｌ，２００９，２５（１２）：１５５５—８． ［６］张敬军．星形胶质细胞的研究［Ｊ］．中国药理学通报，２００６，２２ （７）：７８８—９１． 步阐述了其临床抗抑郁的新机制 。 ３．２ Ａｓ的ＥＡＡＴｓ功能障碍在抑郁症发病中的作用 Ａｓ ［６］Ｚｈａｎｇ Ｊ Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＢｕｌｌ，２００６， ２２（７）：７８８—９１． 除对神经元起营养支持作用外，还负责调节兴奋性突触传递 ［７］Ｈｅ Ｆ，Ｓｕｎ Ｙ Ｅ．Ｇｌｉｌａ ｃｅｌｌｓ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｓｕｐｐｏｒｔ ｃｅｌｌ［Ｊ］？ ＪＢｉｏ— 及清理由于神经兴奋突触间隙中增加的谷氨酸 。在机体 应激使糖皮质激素升高的同时，也使脑中谷氨酸升高２００％ 以上。谷氨酸浓度和作用时限超出生理范围，则会产生兴奋 性神经毒性，损伤神经元。这就是有关社会应激如何导致情 感障碍的病理生理机制之一的兴奋性氨基酸机制。 谷氨酸作为一种兴奋性神经递质，由谷氨酸能神经元释 放到突触问隙中，然后再通过ＥＡＡＴｓ被Ａｓ或神经元重吸 收，而维持胞外谷氨酸于稳态水平。ＥＡＡＴｓ有５个亚型，分 别为ＥＡＡＴ１、ＥＡＡＴ２、ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４和ＥＡＡＴ５。ＥＡＡＴ１和 ＥＡＡＴ２主要存在于Ａｓ膜表面，ＥＡＡＴ３在Ａｓ和神经元中都 有表达，ＥＡＡＴ４主要存在于小脑的肯野细胞中，而ＥＡＡＴ５主 要表达在视网膜。研究证实 ，Ａｓ通过ＥＡＡＴ１和ＥＡＡＴ２ 承担了８０％～９０％的兴奋性氨基酸转运任务，因此Ａｓ在维 持突触问隙低谷氨酸浓度以及避免产生兴奋性氨基酸毒性 中发挥了重要作用。另外 ，获得性无助应激可降低大鼠 海马和皮层ＥＡＡＴ１和ＥＡＡＴ２的表达。上述这些研究表明， 长期应激可导致Ａｓ损伤及ＥＡＡＴｓ功能障碍，从而不能抑制 应激诱导的突触间隙中谷氨酸水平的升高，进而诱发兴奋性 氨基酸毒性，对神经元的可塑性产生破坏。 ４展望 综上所述，抑郁症非单胺类神经递质发病机制研究已经 取得了重大进展，特别是星形胶质细胞功能障碍在其中起重 要作用，并已成为社会应激致抑郁症发病机制研究的一个新 热点和防治抑郁症的新作用靶点。从该机制着手进一步研 究其抗抑郁机制、阐明其疗效以及对抑郁症的防治和新药开 发将产生较大影响。 参考文献： ［１］Ｚｈａｏ Ｙ Ｎ，ＸｉｅＷ Ｄ，Ｄａｉ Ｊ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｖａｒｙｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｈｏｒｔ－ｔｅｍ ａｎｄ ｌｏｎｇ— ｔｅｒｍ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ ｏｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ—ｒｌｉｋｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｍｉｃｅ『Ｊ］．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，２００９，１２６１：８２—９０． ［２］ Ｇｒｏｎｌｉ Ｊ，Ｂｒａｍｈａｍ Ｃ，Ｍｕｒｉｓｏｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｉｌｄ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＢＤＮＦ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ＣＲＥＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｈ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｎｔａｔｅ ｇｙｍｓ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎ ｔｈｅ ｈｉｐｐｏｃａｎａｐｕｓ ｐｒｏｐｅｒ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ， ２００６，８５：８４２—９， ［３］ Ｂｅｒｔｏｎ Ｏ，Ｎｅｓｔｌｅｒ Ｅ Ｊ．Ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｄｉｓ－ ｃｏｖｅｒｙ：ｂｅｙｏｎｄ ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００６，７：１３７ —５１． ［４］薛瑞，张有志，邹莉波．快速起效抗抑郁药物的研究进展 ［Ｊ］．中国药理学通报，２００６，２４（１２）：１５５８—６１． ［４］Ｘｕｅ Ｒ，Ｚｈａｎｇ Ｙ Ｚ，Ｚｏｕ Ｌ Ｂ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｅａｒｌｙ— ｏｎｓｅｔａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｐｈａｒｍａｅｏｌ Ｂｕｌｌ，２００８，２４（１２）： １５５８—６１． ［５］楼剑书，杨晓春，方杰，等．免疫激活对抑郁症谷氨酸和五羟 ｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００７，３９（４）：６６１—５． ［８］ Ｋｉｍｅｌｂｅｒｇ Ｈ Ｋ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ ｉｎ ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｉｌｌｕｓ－ ｔｒａｔｅｄ ｂｙ ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ Ｏｌｌ ｔｈｅ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｓｔｕｒｃ￣ｅｓ ｉｎ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｅｅｒｅｂｒｌａ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ：ｆｒｏｍ Ｎｅｗｔｏｎ ｔｏ ｎｏｗ『Ｊ］．．， Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ，２００４，２４：１２３５—９． ［９］Ｔｅｋｋｏｋ Ｓ Ｂ，Ｂｒｏｗｎ Ａ Ｍ，Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｃｋ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｇｔｙｃｏ— ｇｅｎ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｌａｃｔａｔｅ ｆｒｏｍ ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ ｔｏ ａｘｏｎｓ ｖｉａ ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｍｏｎｏｅａｒ－ ｂｏｘｙｌａｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｓｕｐｐｏｒｔｓ ｍｏｕｓｅ ｏｐｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ，２００５，８１：６４４—５２． ［１０］Ｋｏｕｄｉｎｏｖ Ａ Ｒ，Ｋｏｕｄｉｎｏｖａ Ｎ Ｖ．Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｓｙｎａｐｓｅ ｆｏｒ－ ｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９５（５５６３）：２２１３． ［１ １］Ｍｉｌｌｅｒ Ｇ．Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｅｅ ｍｅｅｔｉｎｇ：ｎｅｕｒｏｎｓ ｇｅｔ ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ ｖｉａ ｇｌｉａ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３０２：１３２３． ［１２］Ｍｕｒａｉ Ｋ Ｋ，Ｎｇｕｙｅ Ｌ Ｎ，Ｉｒｉｅ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｄｅｎ— ｄｒｉｔｉｅ ｓｐｉｎｅ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｅｐｈｆｉｎ—Ａ３／ＥｐｈＡ４ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］． Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００２，６：１５３—６０． ［１３］Ｓｏｎｇ Ｈ Ｊ，Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｃ Ｆ，Ｇａｇｅ Ｆ Ｈ．Ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ａｄｕｌｔ ｈｉｐｐｅｃａｍｐｎｓ ｄｅｖｅｌｏｐ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＣＮＳ ｎｅｌｌ— ｔｏｎｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００２，５（５）：４３８—４５． ［１４］Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｓ Ｍ，Ｄｉａｚ Ｃ Ｍ，Ｍａｃｎａｂ Ｌ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎ０ｃｙｔ０ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｄ—ｓｅｒｉｎｅ ｄｉｓｔｉｒｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｂｒａｉｎ ｒｅｖｅａｌｓ ｎｏｖｅｌ ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌｉｚａｔｉ０ｎｓ ｉｎ ｇｌｉａ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］． ．２００６．５３：４０１—１１． ［１５］Ｖｅｒｍｌｌ Ｌ，ＷａｌｋｅｒＭ，Ｒａｗｌｉｎｇｓ Ｎ，ｅｔａ１．Ｄ—ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｏｘｉｄａｓｅ ａｎｄ ｉｎｅ ｒａｃｅｍａｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ：ｎｏｒｍａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｆｉｏｎ ａｎｄ ａｌｔｅｒｅｄ ｅｘｐｒｅｓ— ｓｉｏｎ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ［Ｊ］．Ｅｕｒ ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ，２００７，２６：１６５７—６９． ［１６］Ｃｚ６ｈ Ｂ，Ｓｉｎｍｎ Ｍ，Ｓｃｈｍｅｈｉｎｇ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ａｓｔｒｏｇｌｉａｌ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｉｓ ａｆｆｅｃｔｅｄ ｂｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉｌａ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｏｎ— ｃｏｍｉｔａｎｔ ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００６， ３１：１６１６—２６． ［１７］Ｓｉ Ｘ，Ｍｉｇｎｅｌ－Ｈｉｄａｌｇｏ Ｊ Ｊ，Ｏ Ｄｗｙｅｒ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ａｇｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｄｕｃ・ ｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｇｌｉｌａ ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ａｃｉｄｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００４， ２９：２０８８—９６． ［１８］Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｍ Ｊ，Ｏ Ｇｒａｄｙ Ｊ，Ｋｌｅｉｎｍａｎ Ｊ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ａｃｉｄｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍＲＮＡ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｉｎｇｕｌａｔｅ ｃｏｒｔｅｘ ｏｆ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｗｉｔｈ ｄｅ— ｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ２００５，１３３：４５３—６１． ［１９］Ｌｅｖｅｎｔｏｐｏｕｌｏｓ Ｍ，Ｒｉｉｅｄｉ・Ｂｅｔｔｓｃｈｅｎ Ｄ，Ｋｎｕｅｓｅｌ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｌｉｆｅ ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ｏｎ ｂｒａｉｎ ｇｌｉａ ｉｎ Ｆｉｓｃｈｅｒ ｒａｔｓ［Ｊ］． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，２００７，１１４２：１１９—２６． ［２０］Ｇｏｓｓｅｌｉｎ Ｒ Ｄ，Ｇｉｂｎｅｙ Ｓ，Ｏ Ｍａｌｌｅｙ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｇｉｏｎ ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｄｅ— ｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｇｌｉｌａ ｉｆｂｒｉｌｌａｒｙ ａｃｉｄｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｏｆ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，１５９：９１５— ２５． ［２１］Ｃｚ６ｈ Ｂ，Ｓｉｍｏｎ Ｍ，Ｓｃｈｍｅｈｉｎｇ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ａｓｔｒｏｇｌｉａｌ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｈｉｐｐｏｃａｌｎｐｕｓ ｉｓ ａｆｆｅｃｔｅｄ ｂｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｓｙｅｈｏｓｏｃｉａｌ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｏｎ— ｃｏｍｉｔａｎｔ ｌｆｕｏｘｅｔｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ￣ｏｌｏｇｙ，２００６， ３１：１６１６—２６． 中国药理学通报Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２０１０ Ｓｅｐ；２６（９）：１１３５～８ ‘１１３５・ 焦虑症 ・氨基丁酸受体机制与药物干预研究进展 李瑞芝 ，郭建友 ，李昌煜 ，石晋丽。 （１．浙江中医药大学，浙江杭州３１００５３；２．中国科学院心理研究所心理健康重点实验室， 北京１００１０１；３．北京中医药大学，北京１０００２９） 中国图书分类号：Ｒ－０５；Ｒ ３９２．１１；Ｒ ７４９．７２０．５ 焦虑症是以发作性或持续性情绪焦虑和紧张为主要临 文献标识码：Ａ文章编号：１００１—１９７８（２０１０）０９—１１３５～０４ 床表现的神经症，其发病机制尚未彻底阐明。 一氨基丁酸 摘要：焦虑症是一种常见的精神类疾病，随着社会压力的日 （ ．ａｍｉｎｏ—ｂｕｔｙｌｉｃ ａｃｉｄ，ＧＡＢＡ）是中枢神经系统（ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖ— 益加大，发病率逐渐升高。以往研究证实，焦虑症与 一氨基 ＯＨＳ ｓｙｓｔｅｍ，ＣＮＳ）中重要的抑制性神经递质，可介导大约 丁酸受体有关，现阶段又发现 一氨基丁酸受体的多个亚型 ３０％～４０％神经元的传导功能，主要通过与其特异性受体相 参与了焦虑症的病理生理过程。该文综述了＾ｙ一氨基丁酸受 互作用发挥重要的生理活性。作为ＧＡＢＡ 受体调节剂的苯 体不同亚型在焦虑症发病机制中所起作用及不同机制下药 二氮覃类抗焦虑药物已在临床上应用数十年。目前，５一羟色 物干预的研究进展。 胺受体和去甲肾上腺素能受体在焦虑症发病机制中研究较 多，并且选择性５一羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂等新 关键词：焦虑症； 一氨基丁酸受体；苯二氮革结合位点；神经 型药物已作为治疗焦虑症的一线药物。但是这类药物起效 类固醇结合位点；机制；药物干预 慢（使用４～８周后起效），并且效果欠佳。如吉哌隆等５一羟 色胺抑制剂并没有获得ＦＤＡ批准…。因此，研究者又重新 把目光投到了ＧＡＢＡ受体，主要集中在ＧＡＢＡ 、ＧＡＢＡ 两种 收稿日期：２０１０—０６—０１，修回日期：２０１０—０７—１２ 受体。 基金项目：“重大新药创制”科技重大专项（Ｎｏ ２００９ＺＸ０９１０３－３８１） １ ＧＡＢＡ＾受体 作者简介：李瑞芝（１９８７一），女，硕士生，研究方向：中药抗焦虑的作 ＧＡＢＡ 受体是一种离子通道受体，由８个亚基组成，形 用机制，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｍｉｚｈｉ－０６１９＠１６３．ｃｏｎ； 成跨膜的氯离子通道。组成ＧＡＢＡ 亚基种类有２１个 李昌煜（１９６５一），男，教授，博士生导师，研究方向：神经 （ 一６、ｐｌ一 、 ｌ一４、６、８、Ｐ１—３、０、订）［２１，不同的组合形成具有 药理学，通讯作者，Ｔｅｌ：０５７１￣６６１３５３７，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｍ１５９＠ｓｉ－ 不同生理活性的ＧＡＢＡ 受体。目前发现ＧＡＢＡ 受体最重 ［２２］Ｂａｎａｓｒ Ｍ，Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ Ｇ Ｍ，Ｔｅｒｗｉｌｌｉｇｅｒ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｉａｌ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ［２５］Ｌｉｕ Ｑ，Ｌｉ Ｂ，Ｚｈｕ Ｈ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｖｅｒｓｅｄ ｔｈｅ ａｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｓｔｒｅｓｓ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ， ｌｇｉａｌ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ａ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｎｐｒｅｄｉｃｔａｂｌｅ ｓｔｒｅｓｓ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｂｙ ｔｈｅ ｇｌｕｔａｍａｔｅ—ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｄｒｕｇ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，１９：７９６— ｒｉｌｕｚｏｌｅ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１０，５（５）：５０１—１１． ８０５． ［２３］Ｂａｎａｓｒ Ｍ，Ｄｕｍａｎ Ｒ Ｓ．Ｇｌｉｌａ ｌｏｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｆｒｏｎｔｌａ ｃｏｒｔｅｘ ｉｓ ｓｕｆｉｆ． ［２６］Ｒｏｓｅ Ｃ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｍｍｏｎｉａ ｏｎ ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ ｇｌｕｔｍａａｔｅ ｕｐｔａｋｅ／ｒｅｌｅａｓｅ ｃｉｅｎｔ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ—ｌｉｋｅ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｙｒ， ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，２００６，９７：１１—５． ２００８，６４：８６３—７０． ［２７］Ｏｚａｗａ Ｓ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｉｎ ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ｓｙｎａｐｓｅｓ ｉｎ ［２４］陈红霞，张黎明，张有志，等．胍丁胺对慢性应激大鼠海马神经 ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ Ｐａｒｋｉｎｊｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ Ｎｅｒｖｅ，２００７，５９：６６９Ｆ一７６． 元和星形胶质细胞的影响［Ｊ］．中国药理学通报，２００９，２５（１）： ［２８］Ｚｉｎｋ Ｍ，Ｖｏｌｌｍａｙｒ Ｂ，Ｇｅｂｉｃｋｅ—Ｈａｅｒｔｅｒ Ｐ Ｊ，Ｈｅｎｎ Ｆ Ａ．Ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｘ— ２１—５． ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｖＧｌｕＴ１，ＥＡＡＴ２ ａｎｄ ＥＡＡＴ４ ｉｎ ［２４］Ｃｈｅｎ Ｈ Ｘ，Ｚｈａｎｇ Ｌ Ｍ，Ｚｈａｎｇ Ｙ ｚ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆａｇｍａｔｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ ｌｅａｒｎｅｄ ｈｅｌｐｌｅｓｓ ｒａｔｓ，ａｌｌ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐ— ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ ｓｔｒｅｓｓｅｄ ｒａｔｓ ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１０，５８（２）：４６５—７３． ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｕｌｌ，２００９，２５（１）：２１—５． Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｎ ａｓｔｒｏｃｙｔｅ ｔａｒｇｅｔｓ ＤＡＩ Ｊｉａｎ—ｇｕｏ ，ＣＨＥＮ ｌｉｎ ，ＺＨＡＯ Ｙｕ—ｎａｌｌ ，ＷＡＮＧ Ｚｈｏｎｇ—ｌｉ ，ＨＵＡＮＧ Ｙｕ．ｆａｎｇ （１．Ｄｅｐｔ ｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，２．Ｄｅｐｔ ｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ Ｐｒｅ—ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｌｌｅｇｅ， Ｎａｎｊｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｆｏＣｈｉｎｅｓｅ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００４６，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａ ｋｉｎｄ ｏｆ ａｆｆｅｅｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｔｈａｔ ｍａｙ ｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｄｅ— ｌｅａｄ ｔｏ ｓｕｉｃｉｄｅ；ｉｔｓ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｓ ｎｏｔ ｃｌｅａｒ．Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｆｕｒｔｈｅｒ ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ａｓｔｒｏｃｙｔｅ ｔａｒｇｅｔｓ． ｓｔｕｄｙ，ｓｏｍｅ ｎｏｎ—ｍｏｎｏａｍｉｎｅ—ｂａｓｅｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ；ａｓｔｒｏｃｙｔｅ；ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｎｏｎ・ｍｏｎｏａｍｉｎｅ— ｆｏｕｎｄ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｅｌｄ ｏｆ ａｓｔｒｏｃｙｔｅ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ，ｗｈｉｃｈ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ；ＧＦＡＰ；ＥＡＡＴｓ ｐｌａｙｓ ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｍｏｒｂｉｌｉｔｙ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｉｓ ａ ｒｅ—
