Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症发病机制的研究进展要点

·综述·

Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症发病

机制的研究进展

高婷婷龙琴

【摘要】Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮坏死松解症（toxicepidermalnecrolysis，TEN）是由药物引起的皮肤和黏膜的不良反应，易导致皮肤和眼部的慢性并发症，发病率低但病死率高。目前，对SJS和TEN发病机制的研究已深入到基因学、药理学和免疫学领域。遗传易感性在SJS和TEN的发病中发挥重要作用，多个HLA等位基因与其发病相关。已证实药物代谢过程及参与该过敏反应的免疫细胞（如调节性T细胞）和细胞因子（如Fas/FasL、颗粒溶素、颗粒酶B/穿孔素等）在其发病机制中意义重大。本文主要从遗传易感性、药物代谢过程和免疫细胞及细胞因子等方面，总结并讨论SJS和TEN的发病机制。（中华眼科杂志，2016，52：708-713）细胞；细胞因子类

RecentprogressinresearchofpathogenesesofStevens-JohnsonsyndromeandtoxicepidermalnecrolysisGaoTingting,LongQin.PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,ChinaCorrespondingauthor:LongQin,Email:longqin@hotmail.com

【Abstract】Stevens-Johnsonsyndrome(SJS)andtoxicepidermalnecrolysis(TEN)arelife-threateningcutaneousadversedrugreactionsthatinducewidespreadepidermalnecrosis.OcularandcutaneousdiseasesarecommonchronicsequelaeofSJSandTEN.Severalconceptshavebeenproposedtoexplainthepathogenesisofseverecutaneousadversedrugreactions.Recentadvancesingenetic,pharmacogenomicsandimmunologicstudieshaveprovidedevidencesofgeneticpredispositions,drugmetabolismandcytokinesrelatedtoSJSandTEN.Withregardtokeratinocytedeath,severalcelldeathmediators,suchasFas/FasL,granulysinandTNF,havebeenproposedtoplayanimportantroleinthepathogenesesofSJSandTEN.AsubsetofTlymphocytes,includingregulatoryTcells,mayalsoplayarole.ThisreviewsummarizesthepathogenesesofSJSandTENmainlyfromtheaspectsofgeneticsusceptibilities,drugmetabolism,andimmunecellsandcytokines.(ChinJOphthalmol,2016,52:708-713)

【Keywords】Stevens-Johnsonsyndrome;Epidermalnecrolysis,toxic;Geneticpredispositiontodisease;Immune,cellular;Cytokines

Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）

[1]

【关键词】Stevens-Johnson综合征；表皮坏死松解症，中毒性；疾病遗传易感性；免疫，

（humanleukocyteantigen，HLA）多态性相关[6]。患者表现为进行性皮肤斑丘疹和水疱，进而发展为广泛的皮肤黏膜剥离及脱落。SJS和TEN是同一疾病谱的不同致病阶段，根据其所累及皮肤黏膜面积分类，剥脱的体表面积<10%者称SJS，>30%者称TEN，介于10%～30%者称重叠的SJS和TEN[7]。该病严重时可威胁患者生命，SJS病死率为1%～5%，TEN病死率为25%～35%，且超过50%的TEN存活者伴

和中毒性表皮坏死松解症（toxicepidermalnecrolysis，TEN）是一种累及皮肤和黏膜的药物不良反应，多伴有眼部并发症[2-3]。儿科医师AlbertMasonStevens和FrankChamblissJohnson最早于1922年报道该病，故称Stevens-Johnson综合

征。该病临床罕见，SJS发病率为每年2.9/100万~6.1/100万，TEN发病率更低，小于每年1/100万[4]。该病主要由药物引自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞、中性粒细胞和巨噬细胞活化参与的迟发型皮肤免疫反应，与人类白细胞抗原基因

[5]

起，是细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocytes，CTL）、

有慢性期后遗症[8]。目前，对SJS和TEN发病机制的研究已深入到基因学、药理学和免疫学领域。本文主要从遗传易感性、药物代谢过程和免疫细胞及细胞因子3个方面，对SJS和TEN的发病机制展开论述。

一、遗传易感性

DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4081.2016.09.016医院眼科

通信作者：龙琴，Email:longqin@hotmail.com

作者单位：100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和

重要影响因素之一。随着药物基因组学和人类基因组学研究的进展以及对主要组织相容性复合物（major

SJS和TEN的具体发病机制尚不清楚，遗传可能是

中华眼科杂志2016年9月第52卷第9期ChinJOphthalmol，September2016,Vol.52,No.9·709·

histocompatibilityHLA前已有药物皮肤严重不良反应与特定等位基因相关性的研基因与SJS和complexTEN明显相关，，MHC）研究的不断深入，且具有种族差异性。目已证实究报道[9]。HLA基因是人类已知最复杂、基因密度最高的区域，位于人类染色体6p21.3。HLA由一组紧密连锁的复等位基因位点组成，具有高度多态性，是迄今已知基因中等位基因多态性最高的基因复合体。HLA至少有3类基因，即ⅠⅡ、Ⅱ、Ⅲ类基因。HLA的Ⅰ类基因包括Ⅰ类基因至少分为类基因和Ⅱ类基因之间，DR、DQ、DP3个亚区；AⅢ、B类基因位于、C等座位；BF、C2以及21-羟化酶基因主要是与补体有关的（CYP21）等。HLAC4A基因长约、C4B、3座位，600kb其中，约占人类基因组碱基数的128个为功能性基因，96个为假基因，0.1%，共有224是人类最

个基因复杂的遗传多态性抗原系统之一，主要功能是参与自我识别、调节免疫反应和对异体移植进行排斥。

HLA1.HLA-B*1502与卡马西平引起的SJS强相关：研究显示

妥英钠等引起的超敏反应综合征相关-B*1502与芳香族抗癫痫药，如卡马西平、[10]。在一项汉族人群拉莫三嗪、苯的研究中发现，60例与卡马西平相关的SJS和TEN患者中，59基因例HLAHLA--BB**15581502阳性等位基因阳性，[11]。此后的研究发现，1例B15上的另一个等位泰国、印度、马来西亚和越南等国家卡马西平引起的SJS患者与HLA-B*

1502等位基因相关[12-13]。文献报道亚洲人群HLA-B*位基因的频率较白色人种人群和非洲人群高。该等位基因1502等是卡马西平所致的SJS和TEN高危遗传标记分子，因而美国食品医药管理局（TheFoodandDrugAdministration，FDA）建议亚洲人群应均行HLA-B*1502等位基因检测[14]。此外，我国的地区以及加拿大、美国等国家，在卡马西平的说明书中均加入了提示HLA-B*性的信息，建议首次服用该药的患者应行1502基因可增加该药物风险HLA-B*检测。这些措施对避免SJS和TEN的发生具有重要意义。

1502基因TEN2.HLA-B*1511和HLA-A*3101与卡马西平导致SJS和

导致具有相关性：SJS和TEN与研究表明在日本和韩国人群中，HLA-B*卡马西平3.HLAHLA-B-A*

*57013101与阿巴卡韦导致的等位基因有关

1502等位基因无关，[15-16]

。

与HLA-B*1511和分析显示HLA-B*5701与阿巴卡韦（AbacavirSJS和TEN，ABC相关：）所致的

Meta

严重超敏反应关系密切。这一结果支持美国FDA在服用阿巴韦林前应行HLA-B*的人类免疫缺陷病毒（5701human基因检测的建议[17]。在澳洲西部immunodeficiencyvirus，HIV）

队列研究中，通过预测性基因筛查HLA-B*巴卡韦超敏反应的发生率[18]。

5701，可降低阿Nevirapine4.CYP2B6）导致的、HCP5SJS和和TRAF3IP2TEN相关：奈韦拉平是一种非核

基因与奈韦拉平苷逆转录酶抑制剂，广泛应用于1型HIV感染。细胞色素P450程中发挥重要作用。研究显示（cytochromeP450，CYP）及其同工酶在很多药物代谢过CYP2B6基因编码的与代谢相关酶的遗传变异性，与奈韦拉平导致的SJS和TEN有关，

其中单核苷酸多肽983C等位基因可增加SJS和TEN发生的风险，GT单倍型可降低发病风险[19]。此外，文献报道显示由奈韦拉平所致的SJS和REN也与HCP5基因相关[20]。近年来研究发现TRAF3IP2基因在病原体导致的免疫反应及自身免疫中发挥重要作用[21-22]，该基因编码的蛋白参与核因子κB韦拉平所致和氨基末端蛋白激酶信号的活化。在一项有关SJS和TEN患者和78例奈韦拉平治疗未引起其27例奈他疾病患者的对照研究中，发现TRAF3IP2基因与SJS和TEN的遗传易感性相关[23]。

5.HLA-B*报道HLA-B*HLA58015801与别嘌醇导致的与别嘌醇导致的SJSSJS相关和[24]TEN。汉族人群中

相关：文献

主要易感基因-B*5801等位基因是别嘌醇导致严重皮肤不良反应的[25]。韩国在一项关于HLA等位基因与别嘌呤醇所致的严重皮肤不良反应之间关系的研究中发现，HLA-B*而HLA5801-A*0201与嘌呤醇所致的严重皮肤不良反应呈正相关，TLR3A*0206与其呈负相关[26]。

6.HLA-及Toll样受体3（Toll-likereceptor人群中伴有眼部并发症的）多态性与SJS引起的眼部并发症相关：3，

SJS和TEN患者的HLA研究发现日本-A*位基因明显多于其他种族人群[27]。交互分析表明，0206HLA-等A*0206polymorphism和TLR3具有明显的连锁不平衡性。研究显示，SNP的）单rs3775296T/T核苷酸多与TLR3态性（single-nucleotideHLASNP-A*rs5743312T/T

的SNP与SJS和TEN相关，可能与其眼部并发症关系密0206和TLR3切[28]。此外，HLA-A*相关[29]。

0206可能与感冒药引起的SJS和TEN由此可见，在不同的种族甚至同一种族的不同群体中，HLA异与某些疾病的遗传易感性及抵抗力密切相关。的分布具有明显的特异性。不同人群HLA的分布差HLA等位基因的多态性及表型决定了不同药物所致的皮肤损伤与特

异性HLA等位基因有关，其在药物反应发病机制中的主要作用在于其可将药物及其代谢产物包装，继而呈递给T细胞，使T细胞活化，细胞毒性T细胞使自身淋巴细胞或皮肤角质形成细胞发生死亡。目前已发现了多个与SJS和TEN密切相关的HLA基因。HLA等位基因频率检测已应用于预测药疹的发生。

二、药物代谢过程

除遗传易感性之外，很多学者积极探索药物代谢过程与SJS和TEN发病的关系。芳香族抗癫痫药物主要被肝脏的酶催化代谢，转变成各种产物，包括芳羟氧化物，而芳羟氧化物需被肝脏产生的环氧化物水解酶水解后才能由肾脏排出。若药物代谢过程中负责激活和解毒的酶（如CYP主要是CYP2B6、CYP2C8和环氧化物的水解酶）结构发生变化，以致功能缺陷，药物在代谢过程中产生的代谢物则不能被正常排出体外，导致发生不良反应的可能性增大[30]。药物活性代谢产物对角质形成细胞具有直接细胞毒性作用，这种作用主要发生在SJS和TEN的早期，可导致细胞内Ca2十浓度升高，进而损伤相应细胞的活性。

（·710·中华眼科杂志2016年9月第52卷第9期ChinJOphthalmol，September2016,Vol.52,No.9

三、免疫细胞、细胞因子与角质形成细胞凋亡

1d内迅速蔓延至全身。SJS和TEN主要表现为皮肤疱疹和黏膜剥脱，90%病例累及黏膜[31]；85%皮疹可在

病例有结膜损伤，包括慢性结膜炎、结膜瘢痕，严重者可形成角膜

新生血管，导致失明[32]。近期基因学和药理学研究结果已证实遗传易感性和药物代谢过程在SJS和TEN发病机制中的作用。此外，药物代谢产物作用于HLA后，进而激活免疫系统，固有免疫、特异性免疫及免疫调节过程中产生的细胞因子，均在SJS和TEN发生过程中起重要作用。细胞因子包括可溶性FasL[33]、穿孔素、颗粒酶B[34]及粒溶素[35]等，参与调节SJS和TEN角质形成细胞凋亡。

（一）角质形成细胞凋亡

辅助T1细胞（helperT1cell，Thl）细胞在介导特异性免疫反应在药物引起的过敏反应中起重要作用。该反应主要通过共激活分子40/共激活分子40受体（CD40/CD40ligand，40/CD40L研究中发）和现Fas/FasL，Thl和Th2两条途径完成。在关于均发挥作用。除了SJS通和过TENCD40/的CD40L孔素、颗粒酶、和Fas/FasL肿瘤坏死因子两条途径介导外，α（tumorCD8+Tnecrolysis细胞释放的穿factorα,亡TNF[36]-。α）SJS等可产生细胞毒作用，和TEN患者皮肤活最终导致角质形成细胞凋体组织检查中干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）、TNF-α、IL-2、IL-5、IL-13、IL-6、IL-10、IL趋化因子受体-18以及趋化因子受体（CCchemokine（chemokinereceptorreceptor，CCR），3CXCR表达均明显）4、CC增高，外周血单核细胞中IL-2、IL-6、IL-10及CCR10表达也升高，均与角质形成细胞凋亡有关。

（二）参与SJS和TEN的致病T细胞

效应性T细胞分为CD4+和CD8+T细胞。根据释放的细胞因子不同，CD4+T细胞可分化为Th0、Thl、Th2、Th9、Th17称为和Th17Th22E19细胞，细胞。可产生该细胞可介导过敏反应及自身免疫反

IL-17和IL-22的CD4+T细胞应[37]。研究显示SJS和TEN患者循环中产生IL-17的CD4+T细胞比例明显升高，随着疾病的恢复，其比例下降[38]，由此推断Th17细胞参与SJS和TEN的致病过程。药疹的皮肤表现由活化T细胞的质量和数量决定。CD8+T细胞浸润皮肤的严重程度与表皮细胞坏死的程度相关，这决定了药疹的类型是SJS还是TEN。SJS和TEN患者水疱中的CD8+T细胞可通过强烈的活化而在其表面获得自然杀伤细胞标志物CD94/NKG2C自）。然通杀过伤该细标胞志2C物与家细族（胞natural表面表killer达的经group典MHC2C，（HLA-E）结合，CD8+T细胞获得与NK细胞相似的抗原非依赖性杀伤能力[39]，在SJS和TEN损伤中，皮肤表达的HLA-E可致敏角质形成细胞，进而被CD94/NKG2C+阳性细胞毒细胞杀伤[40]。因此，CD8+T细胞的活化状态可作为提示药疹严重程度的标志。另一方面，Th2免疫反应可导致组织中嗜酸性粒细胞和IgE过表达，导致皮肤出现红斑和水疱。β内酰胺特异性T细胞易产生Th2细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13。SJS和TEN的损伤表皮细胞释放警报素（alarmin）和前列腺素E2，促进Thl7细胞增殖和分化。调节性T细胞（regulatoryTcells，Treg）参与自身免疫反应和免疫抑制反应，主要包括CD4+CD25+Foxp3+Treg和其他亚型Treg细胞[41]。研究显示Treg细胞在SJS和TEN的病理过程中起一定作用[42]，因而在自身免疫性疾病患者中有CD4+CD25+Foxp3+Treg（三）T功能障碍者，细胞与HLA和药物抗原

更易发生SJS和TEN。

目前，有两种假说均认为SJS和TEN与MHC分子、T细胞受体（Tcellreceptor，TCR）和药物修饰抗原的相互作用有关。半抗原假说认为大多数药物为小分子，本身无免疫原性，与载体蛋白，如血清白蛋白、膜蛋白等共价结合后，产生免疫原性。该共价复合物作为半抗原，经抗原呈递细胞（antigen-presentingcell，APC）修饰为抗原肽后，呈递给MHC继而激活。T细胞表面的T细胞。在经典的半抗原理论中，TCR可识别半抗原-肽-机体受半抗原MHC复合体，致敏后，记忆性T细胞可以依靠TCR的臂特异性，识别APC呈递的抗原[43]。也有学者认为药物可通过药理作用，在特定环境下直接作用于TCR或APC表面的MHC分子[44]，从而激活T细胞，这种非共价结合易被机械力分离，称为药理学作用理论。该理论认为不需要药物致敏T细胞，只要药物和APC存在，表达TCR的T细胞与特定的药物即有一种强关联性[45]。

（四）参与SJS和TEN的致病细胞因子

在SJS和TEN病变处的血液、皮肤和疱液中，可发现一些细胞因子，包括Fas（CD95）/FasL、CD40/CD40L、颗粒酶B/穿孔素、颗粒溶素和TNF-a、IFN-γ等，均参与角质形成细胞凋亡。

体家族。1.FasFas（CD95是一种细胞表面受体，）/FasL：Fas（CD95）在角质形成细胞等多种

/FasL属于TNF/TNF受

细胞表面均有表达，其配体FasL是一种表达于CTL细胞、NK表达于角质形成细胞内，细胞和角质形成细胞的穿膜蛋白。正常情况下，而在SJS和TEN患者则过表达并

FasL低出现在细胞表面。在SJS和TEN的发病过程中，当CTL细胞被激活后，表达于其表面的FasL与靶细胞上其配体Fas结合，产生凋亡信号，继而激活细胞内各种酶，介导角质形成细胞凋亡，导致广泛的表皮细胞破坏[46]。此外，金属蛋白酶可将细胞膜上Fas/FasL复合物分解，产生的可溶性FasL可重复与其受体Fas结合以触发凋亡[47]。多项研究证明了Fas/FasL途径在可溶性SJS和FasLTEN在血液和疱液中含量也增高，发病机制中的重要性[48]。除角质形成细胞外，但与细胞表面的FasL相比，其在诱导细胞凋亡作用中不占主导地位。

TEN体家族。的一条重要途径2.CD40/CD40L：[49]研究表明。与Fas/FasLCD40/CD40L一样，属于也是诱导TNF/TNFSJS受

和CD40表达于所有的免疫细胞表面，包括B细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞等；也表达于非免疫细胞，包括上皮细胞、内皮细胞、间叶细胞和血小板等。而CD40L主要表达于活化的CD4+T细胞和活化的血小板。CD40和

中华眼科杂志2016年9月第52卷第9期ChinJOphthalmol，September2016,Vol.52,No.9·711·

CD40L发生[50]。表达之间的交互作用能放大免疫反应，CD40L的CD4+T细胞分布于真皮血管和管壁并促进炎性反应基底层的角质形成细胞上，可与CD40+的血管周细胞树突

状细胞、巨噬细胞等结合，以促进抗原呈递，并与角质形成细胞结合，以诱导细胞介质的旁分泌。激活的CD40+树突细胞和巨噬细胞过表达VCAM-1、ICAM-1、CD和CD86，并产生IL-8、IL-12、TNF-α和巨噬细胞炎性反应蛋白1-α，而CD40+蛋白1等角质形成细胞可分泌[51]。这些细胞介质对ILT-1细胞、、IL-6中性粒细胞和单核细

、IL-8、单核细胞趋化胞具有趋化作用，在SJS和TEN皮肤损伤中发挥重要作用。致病过程中的角质形成细胞和内皮细胞凋亡起重要作3.颗粒酶B和穿孔素：颗粒酶B和穿孔素对SJS和TEN用[52]。CTL细胞被靶细胞激活后，胞吐和释放穿孔素和颗粒酶B分子，从而在靶细胞膜上产生通道，并激活细胞内相应的酶，使细胞发生凋亡[53]

。

重要作用，4.颗粒溶素：而颗粒溶素与凋亡的触发相关研究显示细胞凋亡在SJS[]和。文献报道颗TEN中发挥

粒溶素主要由CTL细胞和NK细胞分泌，是SJS和TEN发病过程中介导细胞凋亡的重要介质[55]。颗粒溶素可分为相对分子质量9000亚型和15000亚型。9000亚型颗粒溶素是一种具有致炎效应的细胞毒性分子，被认为是导致SJS和TEN素并非细胞毒性分子，中角质形成细胞凋亡的关键分子。被认为是一种警报素，15000可通过结合亚型颗粒溶Toll15应的一种警报素。文献研究表明，000样受体亚型颗粒溶素可能是4/Myd88来激活单核细胞和树突细胞，SJS和TEN因此在别嘌呤醇引起的严重中促进Thl7细胞反皮肤不良反应中，除HLA-B*颗粒溶素水平也升高，因而推断颗粒溶素参与该反应5801基因阳性外，T细胞分泌的[56]。

此外，既往研究显示血清颗粒溶素水平与皮肤不良反应的严重程度明显相关[57]。

TNF-5.α、其IFN他-γ：等。在参与SJSSJS和和TENTEN发病的其他细胞因子有均可见大量的患者皮肤[58]、疱液[59]、外周血单个核细胞及巨噬细胞中，TNF-α。在疱液中还发现可溶性TNF及其受体，且可溶性TNF受体在皮肤中的含量高于血清中，说明参与TNF反应的主要部位是皮肤。TNF诱导凋亡的具体机制目前尚不十分明确。有学者认为TNF-α与TNF受体-1结合后，信号经Fas相关死亡结构蛋白传递给半胱天冬蛋白酶8，启动半胱天冬蛋白酶传导途径，诱导细胞凋亡。通过自分泌或旁分泌产生的TNF-α作用于角质形成细胞，使其产生趋化因子、黏附分子、MHC-Ⅱ类分子等，在趋化因子等作用下，NK细胞、巨噬细胞等通过黏附分子与表皮结合，继而破坏角质形成细胞。TNF还能正向调节Fas及FasL表达，以促进细胞凋亡。此外，TNF也可通过核因子-κB途径发挥抗凋亡作用，在SJS和TEN病程中起到一定的保护作用[60]。IFN-γ患者疱液中IFN-γ升高，IFN活化表达更多的-γ通过Thl途径活化MHC-IT类分子，淋巴细胞，并产生更多的同时使角质形成细胞TNF-α及FasL。

综上所述，在SJS和TEN发病过程中，HLA基因的多态性、药物代谢过程及免疫细胞和细胞因子参与的角质形成细胞凋亡过程，均发挥重要作用。随着基因学、药理学及免疫学的发展，SJS和TEN发病机制的研究越来越深入。SJS和TEN的发生具有明显的遗传倾向，而这种遗传倾向具有种族特异性、药物特异性和表型特异性，利用这些研究成果开展药物敏感性测试是重要的研究课题。寻找确切有效的细胞因子，预测患病个体发生皮肤过敏反应的严重程度，对保护易感人群具有重要意义。此外，对SJS和TEN发病机制的研究有助于在基因水平、药物代谢水平及细胞水平研发相关药物，有利于该病的预防和治疗。

参考文献

[1]

KimoutcomesHI,KimSW,ParkGY,etal.Causesandnecrolysisof[2]

27(2):Van203-inStevens210.82-Johnsonsyndromeandtoxicepidermaltreatment

DOI:adult10.patients[J].3904/kjim.KoreanJInternMed,2012,ocularZylL,CarraraH,LecuonaK.2012.Prevalence27.2.203.

ofchronicepidermalcomplications[3]

21(4):necrolysis[J].inMiddleStevens-EastJohnsonAfrsyndromeandtoxicFrizon332-335.DOI:10.4103/0974-9233.J142272.

Ophthalmol,2014,conjunctivalL,AraújoSyndrome[J].bacterialMC,floraAndradeinL,etal.Evaluationof[4]

10.Clinics(SaoPaulo),patients2014,with69(3):Stevens168-172.-JohnsonWard6061/clinics/2014(03)04.

DOI:skinreviewreactionsKE,ArchambaulttoR,MersfelderTL.Severeadverse[5]

(3):oftheliterature[J].nonsteroidalAmJHealthantiinflammatorySystPharm,drugs:aSchwartz206-213.necrolysis:RA,DOI:2010,67McDonough10.2146/ajhp080603.

PH,Leediagnosis,2013,69(2):prevention,PartII.Prognosis,BW.Toxicepidermal187.e1-16,andquiztreatment[J].sequelae,diagnosis,differential203-204.JAmAcadDermatol,[6]

2013.Tokunaga05.002.

DOI:10.1016/j.jaad.diseaseassociations[J].-relatedK.genesLessonswithfromspecialgenomereference-widetoHLAsearch-diseasefor[7]3390/genes5010084.

Genes(Basel),2014,5(1):84-96.DOI:10.SaeedStevens[8]

2016,-H,JohnsonMantagossyndromeIS,beyondChodoshtheeyeJ.andComplicationsskin[J].ofZhivov42(1):20-27.DOI:10.1016/j.burns.2015.03.012.Burns,microscopicA,StavedistributionevaluationJ,VollmarofB,etal.InvivoconfocalGraefes[9]1056Daly-1061.ArchintheLangerhanscelldensityandDOI:Clinnormalhumancornealepithelium[J].10.1007/s00417ExpOphthalmol,-004-10752005,243(10):[10]

GenomeAK.SukasemMed,PharmacogenomicsAssociationC,2013,betweenNgamsamut5(1):5.DOI:ofadversedrug-8.

reactions[J].N,10.Sinrachatanant1186/gm409.

A,etal.reactions-inducedHLA-B*antiepilepticdrugs1502hypersensitivityalleleandsyndrome

aromaticinand[11]

(3):autisticHung124.DOI:spectrumtheHLA10.1186/2045disorder-B*15:02-[J].7022Clinpharmacogeneticsscreening-4-TranslAllergy,2014,4carbamazepineSI,ChungWH,JeeSH,etal.S3Genetic-P124

susceptibilitytoPharmacogenet-inducedGenomics,cutaneous2006,16(4):adverse297drug-306.reactions[J].DOI:10.·712·中华眼科杂志2016年9月第52卷第9期ChinJOphthalmol，September2016,Vol.52,No.9

[12]

1097/01.Chang1502CC,fpc.Too0000199500.CL,Murad46842.S,et4a.

al.AssociationofHLA-necrolysisalleleMalaysianandwithStevenscarbamazepine-Johnsonsyndrome-inducedintoxicB*theepidermal

[13]

221Nguyen-224.carbamazepineDV,DOI:population[J].Chu10.1111/j.HC,Nguyen1365Int-4632.JDermatol,2011,multi-ethnic50(2):DV,et2010.al.HLA04745.-B*x.

reactions-inducedseverecutaneousadverse1502drugand[14]

68inVietnamese[J].AsiaPacAllergy,2015,5(2):Ferrell-77.DOI:PB,10.McLeod15/apallergy.HL.Carbamazepine,2015.5.2.68.

HLA-B*risknecrolysis:ofStevens-Johnsonsyndromeandtoxic1502epidermaland2008,USFDArecommendations[J].Pharmacogenomics,[15]

13.

9(10):13-16.DOI:10.2217/14622416.9.10.OzekiassociationT,MushirodaT,YowangA,etal.GenomeriskreactionsfactorstudyidentifiesHLA-A*3101alleleasagenetic-wide

[16]

(5):Kim1034inforJapanesecarbamazepinepopulation[J].-inducedHumcutaneousMolGenet,adverse2011,drug20severeSH,-1041.Koreans[J].cutaneousLeeKW,DOI:Song10.1093/hmg/ddq537.

WJ,etal.Carbamazepine-induced1016/j.EpilepsyadverseRes,2011,reactions97(1and-2):HLA190-197.genotypesDOI:10.in[17]

Tangamornsuksaneplepsyres.2011.Association*

hypersensitivityofHLAW,-BLohitnavy08.010.

O,KongkaewC,etal.[18]

metaRauch-analysis[J].Jreaction:5701genotypesPharmPharmasystematicandabacavirreview-inducedandscreeningA,reactionsdecreasesNolanD,MartinA,Sci,et2015,al.Prospective18(1):68-76.

genetic[19]InfectCiccacciDis,in2006,theWesterntheincidenceofabacavirhypersensitivity43(1):99AustralianHIVcohortstudy[J].ClinbetweenTEN:CYP2B6C,DiFusco-102.DOI:10.1086/504874.

polymorphismsD,MarazziMC,etal.Association[20]2013,Borgiani69(11):apharmacogenetics1909-1916.study[J].andNevirapineEurJClin-inducedPharmacol,SJS/(RS3099844)P,DiFD,ErbaDOI:F,10.et1007/s00228al.HCP5-013-19-x.JohnsonscontributestoNevirapine-inducedgeneticStevensvariantin[21]

2014,apopulationsyndrome/toxicfromepidermalnecrolysissusceptibilityLv70(3):275-278.Mozambique[J].DOI:10.1007/s00228EurJ-013Clin-1622Pharmacol,-NFIL-κBF,-SongLJ,WangXH,etal.TheroleofAct1,5.a[22]

(11):-17stimulationactivatingprotein,ininIL-6andIL-8levelsinducedbyVenkatesan1444-1450.SW982cells[J].PharmBiol,2013,51TRAF3IP2)B,ValenteDOI:10.AJ,3109/13880209.2013.798668.dysfunction[J].mediatesDasNA,etal.CIKS(Act1or[23]

1016/j.CellSignal,high2013,glucose-inducedendothelialCiccaccicellsig.studyC,Rufini2012.25(1):359-371.DOI:10.S,10.Mancinelli009.

S,etresequencinginMozambicanwithofTRAF3IP2patientsgenetreatedal.showswithApharmacogeneticsanovelnevirapine:full[24]

5830SJS/TENsusceptibility[J].IntJMolSci,2015,associationTohkin-5838.16(3):associationM,DOI:10.3390/ijms16035830.

StevensstudyKaniwaofmajorN,SaitodeterminantsY,etal.forallopurinolAwhole-genome-Japanese-Johnsonsyndromeandtoxicepidermalnecrolysisrelated[25]60Chiu-69.patients[J].PharmacogenomicsJ,2013,13(1):in58:01ML,DOI:alleleHu10.1038/tpj.2011.41.

andM,NgsevereMH,etcutaneousal.AssociationadversebetweenreactionsHLAwith

-B*allopurinol2012,104.167(1):inHan44-49.ChineseDOI:in10.Hong1111/j.Kong[J].1365Br-2133.JDermatol,2012.[26]

KangassociationsHR,x.

JeeYK,KimYS,etSCARs[27]303inKoreans[J].ofHLAclassIallelesal.withPositiveallopurinoland-negativeinducedUeta-307.geneM,TokunagaDOI:10.1097/FPC.PharmacogenetGenomics,2011,21(5):K,Sotozono0b013e32834282b8.

C,et[28]

complicationspolymorphismsal.HLAclassIandIIUetaTLR3M,TokunagainJapanese[J].inStevens-JohnsonsyndromewithocularK,SotozonoMolVis,C,et2008,al.HLA14:550-555.Stevenspolymorphismscomplications[J/OL].-Johnsonsyndromeexertsmorethanadditive-A*0206effectswithin[29]

1371/journal.PLoSOne,with2012,severe7(8):e43650.ocularDOI:surface10.IsogaiofH,Miyaderapone.0043650.

toxicHLA-A*02:06-associatedH,UetaM,Stevensetal.-InJohnsonsilicorisksyndromeassessment

andingredients[J].epidermalnecrolysiscausedbycoldmedicine[30]

2013/514068.

JToxicol,2013,2013:514068.DOI:10.1155/ArnaldocytochromeP,ThompsonMozambicanP4502B6RE,andLopes2C8MQ,allelicetal.variantsFrequenciesinof[31]13population[J].MalaysJMedSci,2013,theAbe-23.

20(4):andR.Immunologicalresponsein[32]

42Di-48.toxicDOI:epidermal10.1111/1346necrolysis[J].StevensJDermatol,-Johnson2015,syndrome42(1):complicationsPMA,EspanawithwithEM,eyelidLiu-8138.DT,et12674.

al.CorrelationofcornealnecrolysisStevens-Johnsonsyndromecicatricialandpathologiestoxicinepidermalpatients[33]

904syndrome[J].Ophthalmology,2005,112(5):Abe-912.necrolysisR,DOI:Shimizu10.1016/j.T,Shibakiophtha.A,2004.et11.al.035.

soluble[34]

DOI:Fasandligand[J].StevensAm-JohnsonJPathol,syndromeToxicareinducedepidermalbyPosadas10.drugsrelatedshowSJ,1016/S00022003,162(5):1515-1520.levelsPadialofA,-9440(10)284perforin,TorresMJ,-8.

granzymeetal.DelayedB,andFasreactions-Ltoto[35]109(1):todiseaseseverity[J].JAllergyClinbeAbefor[36]

InternearlyR,155Immunol,2002,Yoshioka-161.

diagnosisN,ofMuratatheStevensJ,et-al.JohnsonGranulysinsyndrome[J].asamarkerDaopharmacogenomicsRL,Med,2009,SuSC,151(7):Chung514-515.

AnnWH.Recentadvancesofimmune[37]

2015,Louten5(2):and59-nonimmuneinseverecutaneousadversereactions:67.mechanisms[J].AsiaPacAllergy,functionJ,BonifaceDOI:K,de10.Waal15/apallergy.MalefytR.2015.Development5.2.59.andImmunol,of[38]

2009.2009,TH17cells123(5):inhealth1004-1011.anddisease[J].DOI:10.J1016/j.AllergyClinjaci.Teraki04.theY,003.

KawabeM,IzakiS.PossibleroleofTH17epidermalpathogenesis[39](3):necrolysis[J].ofStevensJAllergy-JohnsonClinsyndromecellsinImmunol,2013,andtoxicMoretta907-909.HLA[40]

(3):-E-restrictedL,RomagnaniDOI:10.1016/j.131T-cellC,subset[J].Pietrajaci.G,2012.08.042.

Trendsetal.Immunol,NK-CTLs,2003,anovel24Morel136killerE,-143.

EscamocheroS,CabañasR,etal.CD94/NKG2Cissyndromeeffectorandtoxicmoleculeepidermalinpatientsnecrolysis[J].withStevensJAllergy-JohnsonaClin

中华眼科杂志2016年9月第52卷第9期ChinJOphthalmol，September2016,Vol.52,No.9·713·

[41]

[42]

[43]

[44][45]

[46][47]

[48]

[49]

[50][51]

Immunol,2010,125(3):703-710.DOI:10.1016/j.jaci.2009.

10.030.

ChurlaudG,PitoisetF,JebbawiF,etal.HumanandmouseCD8(+)CD25(+)FOXP3(+)regulatoryTcellsatsteadystateandduringinterleukin-2therapy[J].FrontImmunol,2015,6:171.DOI:10.33/fimmu.2015.00171.

TakahashiR,KanoY,YamazakiY,etal.DefectiveregulatoryTcellsinpatientswithseveredrugeruptions:timingofthedysfunctionisassociatedwiththepathologicalphenotypeandoutcome[J].JImmunol,2009,182(12):8071-8079.DOI:10.4049/jimmunol.0804002.

VoieKL,CampbellKL,LavergneSN.Drughypersensitivityreactionstargetingtheskinindogsandcats[J].JVetInternMed,2012,26(4):863-874.DOI:10.1111/j.1939-1676.2012.00927.x.

IllingPT,VivianJP,DudekNL,etal.Immuneself-reactivitytriggeredbydrug-modifiedHLA-peptiderepertoire[J].Nature,2012,486(7404):5-558.DOI:10.1038/nature11147.

TerakiY,KawabeM,IzakiS.PossibleroleofTH17cellsinthepathogenesisofStevens-Johnsonsyndromeandtoxicepidermalnecrolysis[J].JAllergyClinImmunol,2013,131(3):907-909.DOI:10.1016/j.jaci.2012.08.042.

ItohN,YoneharaS,IshiiA,etal.ThepolypeptideencodedbythecDNAforhumancellsurfaceantigenFascanmediateapoptosis[J].Cell,1991,66(2):233-243.

AbeR.ToxicepidermalnecrolysisandStevens-Johnsonsyndrome:solubleFasligandinvolvementinthepathomechanismsofthesediseases[J].JDermatolSci,2008,52(3):151-159.DOI:10.1016/j.jdermsci.2008.06.003.

MurataJ,AbeR,ShimizuH.IncreasedsolubleFasligandlevelsinpatientswithStevens-Johnsonsyndromeandtoxicepidermalnecrolysisprecedingskindetachment[J].JAllergyClinImmunol,2008,122(5):992-1000.DOI:10.1016/j.jaci.2008.06.013.

CaproniM,TorchiaD,SchincagliaE,etal.TheCD40/CD40ligandsystemisexpressedinthecutaneouslesionsoferythemamultiformeandStevens-Johnsonsyndrome/toxicepidermalnecrolysisspectrum[J].BrJDermatol,2006,1(2):319-324.DOI:10.1111/j.1365-2133.2005.07023.x.SchönbeckU,LibbyP.TheCD40/CD1receptor/liganddyad[J].CellMolLifeSci,2001,58(1):4-43.

ItoK,HaraH,OkadaT,etal.Toxicepidermalnecrolysis

[52][53]

[][55]

[56]

[57]

[58][59]

[60]

treatedwithlow-doseintravenousimmunoglobulin:immunohistochemicalstudyofFasandFas-ligandexpression[J].ClinExpDermatol,2004,29(6):679-680.DOI:10.1111/j.1365-2230.2004.01635.x.

SuSC,ChungWH.Cytotoxicproteinsandtherapeutictargetsinseverecutaneousadversereactions[J].Toxins(Basel),2014,6(1):194-210.DOI:10.3390/toxins6010194.

DarmonAJ,NicholsonDW,BleackleyRC.ActivationoftheapoptoticproteaseCPP32bycytotoxicT-cell-derivedgranzymeB[J].Nature,1995,377(68):446-448.DOI:10.1038/377446a0.

PaulC,WolkensteinP,AdleH,etal.Apoptosisasamechanismofkeratinocytedeathintoxicepidermalnecrolysis[J].BrJDermatol,1996,134(4):710-714.

WonHK,LeeJW,SongWJ,etal.Lamotrigine-inducedtoxicepidermalnecrolysisconfirmedbyinvitrogranulysinandcytokineassays[J].AsiaPacAllergy,2014,4(4):253-256.DOI:10.15/apallergy.2014.4.4.253.

ChungWH,PanRY,ChuMT,etal.Oxypurinol-specifictcellspossesspreferentialTCRclonotypesandexpressgranulysininallopurinol-inducedseverecutaneousadversereactions[J].JInvestDermatol,2015,135(9):2237-2248.DOI:10.1038/jid.2015.165.

SudaG,YamamotoY,NagasakaA,etal.Serumgranulysinlevelsasapredictorofserioustelaprevir-induceddermatologicalreactions[J].HepatolRes,2015,45(8):837-845.DOI:10.1111/hepr.12421.

PaquetP,NikkelsA,ArreseJE,etal.Macrophagesandtumornecrosisfactoralphaintoxicepidermalnecrolysis[J].ArchDermatol,1994,130(5):605-608.

NassifA,MoslehiH,LeGS,etal.Evaluationofthepotentialroleofcytokinesintoxicepidermalnecrolysis[J].JInvestDermatol,2004,123(5):850-855.DOI:10.1111/j.0022-202X.2004.23439.x.

ChaveTA,MortimerNJ,SladdenMJ,etal.Toxicepidermalnecrolysis:currentevidence,practicalmanagementandfuturedirections[J].BrJDermatol,2005,153(2):241-253.DOI:10.1111/j.1365-2133.2005.06721.x.

（收稿日期：2016-03-26）

（本文编辑：黄翊彬）

·读者·作者·编者·

本刊对来稿题名的要求

题名应力求简明、醒目，能准确反映文章主题。中文题名一般以20个汉字以内为宜，最好不设副标题，一般不用标点符号，尽量不使用缩略语。中、英文题名含义应一致。

本刊编辑部