回眸GERD研究历程

回眸GERD研究历程，认识疾病合理治疗

半个多世纪以来，胃食管反流病(GERD)因多发常见，且近年患病率有增加趋势，一直是人们关注和研讨的热点。GERD患者不仅有反酸、烧心等典型的反流症状，还有咽喉炎、慢性咳嗽和哮喘等食管外表现。一些患者因长期得不到合理的诊断和治疗而平添诸多痛苦。

人们一直在琢磨GERD是酸相关性疾病，是动力相关疾病，还是有更多其他因素?回眸GERD发病的研究历程，对它的认识无不与对疾病的研究方法发展有关。随着研究不断深入，GERD治疗将更为合理，患者获益也会不断增加。

深入发病机制研究，提高对疾病的认识

内镜下有无食管黏膜破损

一些GERD患者因反流可发生不同程度的食管黏膜破损，但多数GERD患者内镜下不存在糜烂性食管炎(EE)。近年来放大内镜、黏膜超微结构研究显示，内镜未显示黏膜破损患者的黏膜亦与正常食管黏膜不同。

食管内有无反流物

从食管内或食管外部位发现胃十二指肠反流物，能有效证明存在胃食管反流。

GERD的酸反流人们开始研究胃食管酸反流的方法是通过在受试者胃内灌注酸后，监测其食管pH值2小时，并观察受试者在平静、抬高下肢及做屏气动作(增加腹内压)时是

否出现胃食管酸反流、食管内pH下降。

随后出现的24小时食管pH监测技术，使得医生可进一步观察酸反流事件发生的昼夜变化是否与进餐、体位有关。

而将监测时间延长至48小时，乃至96小时的无线pH监测，则是将pH电极在内镜直视下固定于食管下端，受试者无须经鼻携带导管，医生也有更多的机会监测到反流事件，增加了GERD检出率。

食管酸反流监测技术的发展使人们可以识别和确诊内镜阴性的非糜烂性反流病(NERD)。诸多临床研究表明，约70%的GERD患者为NERD。

质子泵抑制剂(PPI)能显著缓解GERD患者的反酸、烧心症状，而停药后多数反流性食管炎(RE)或NERD患者的症状会复发，这也印证了酸反流在GERD发病中的重要作用。目前，PPI试验性诊断已成为容易接受、可帮助识别GERD的方法。

GERD的非酸反流物随着PPI的广泛应用，人们逐渐注意到，PPI并非对所有的GERD患者有效，约30%的患者接受PPI治疗后的效果不佳。

诚然，部分患者可能存在用药方法不当，但非酸反流物在发病中的作用引起了研究者的兴趣。动物试验显示，酸合并胆汁反流引起的食管黏膜损伤更严重。食管联合胆汁反流监测发现，RE和NERD患者同时存在酸和胆汁的反流，部分患者仅有胆汁反流。

近年，应用pH联合阻抗的监测方法，不仅可显示酸反流,还可显示弱酸、弱碱以及气体的反流事件。这也解释了抑酸治疗不是GERD的唯一有效方法。

研究者除在食管近段和咽部放置多导pH电极，探索食管-咽反流外，还检测咽喉分泌物、气道分泌物是否有胃蛋白酶，以证明患者是否有胃食管-咽喉-气道的反流。

研究表明，在唾液、痰液、气管、食管抽吸液、甚至呼气物和中耳渗液内能检测到胃蛋白酶，这使人们对GERD食管外表现的认识有了确切依据。

还有研究显示，82%有咽喉反流症状的患者、93%慢性咳嗽患者的唾液中可以检测到胃蛋白酶，而对照组为阴性;在服用PPI后仍有症状的患者中可以检测到胃蛋白酶。这些有关GERD食管外表现的证据，为此类患者的及时诊断和治疗提供了重要依据。

2006年，罗马(Rome)委员会专家认为，对烧心且内镜下无EE表现的患者，有以下3种情况时可被认为是NERD相关性烧心：①食管pH监测显示酸过多暴露;②尽管监测结果在正常范围，但监测过程中烧心症状与酸反流相关;③若不具备以上条件，但患者接受PPI治疗后有效果，也可认为是NERD相关的烧心，否则患者可被诊断为功能性烧心(FH)。

随着反流物研究技术的发展，阻抗技术可以监测到弱酸、弱碱以及气体反流;胃蛋白酶的检测增加了烧心与反流相关疾病的检出率。这些方法同样可以用于那些怀疑是GERD需要确诊的患者。

抗反流屏障是否缺损

胃食管反流事件是导致反流物暴露于食管的根本原因。胃排空延缓可增加反流事件发生率，食管清除功能降低可延长反流物在食管的暴露和刺激时间，而胃食管交界处抗反流屏障功能受损是导致胃食管反流最重要的因素。

食管裂孔疝(HH)膈脚离移下食管括约肌(LES)水平，失去对LES的加固作用。应用高分辨率测压(HRM)可以清楚显示LES与膈脚的这一分离现象，两者之间为疝囊。

食管下括约肌压力(LESP)低下食管测压显示LESP低下，尤其是在卧位时容易发生胃食管反流;餐后LESP下降，使本来减弱的LESP更低，这也解释了为何餐后容易出现反流现象;而在跨膈压增高时容易发生反流事件，如咳嗽、用力屏气、提重物时，LESP静息压低的患者更易发生反流。

一过性LES松弛(tLESR)tLESR是在无吞咽时的LES自发松弛，常出现在餐后或近端胃扩张的情况下，其松弛时间长于吞咽时的松弛，可以达到10~30秒，易伴发反流事件，是GERD重要机制之一。

tLESR在常规的食管监测记录中不易出现，但当延长记录(包括餐后的LES区压力)时，可清楚记录到屡屡出现的tLESR，同步的pH记录亦显示酸反流。

因此，抗反流屏障减弱是GERD的发病基础和重要的机制。

内脏是否存在高敏反应

为什么NERD患者的食管pH监测仅呈现轻度反流，但症状较重?

人们开始将视野扩展到内脏高敏的研究，对NERD患者的食管酸灌注研究显示，其阳性率与EE组无差异，但在停止灌酸后，患者被诱发的胸痛消失时间长于EE患者。患者这种内脏高敏还表现在患者对其他化学刺激的反应，如辣椒素刺激以及球囊扩张机械刺激等。

应用功能性磁共振(fMRI)还发现，患者食管受刺激时皮层脑细胞被激活受心理因素的影响。

■评论

综合上述研究发展，如今我们能比较清晰地看到，GERD的发病有多因素参与(图1)。抗反流屏障严重损害的患者，容易出现反流性食管炎，而FH也可视为患者对生理性反流或经由食管的食物理化刺激的内脏高敏反应。对于临床上出现不典型症状的患者，医生须考虑GERD的可能性。

在人们依然努力于GERD研究的旅程中，还有诸多的问题有待我们去探索。例如人类EGJ/LES区域功能除昼夜规律以外，其生命周期的规律如何?高危因素还有哪些?降低的LESP能否通过治疗持续恢复?如何制订更合理的食谱等等，这些与疾病相关的课题均值得我们进一步去探索。

GERD的治疗思路

个体化综合治疗

酸反流在胃食管反流病(GERD)发病中的重要性奠定了抑酸在治疗中作用，应用质子泵抑制剂(PPI)观察患者症状是否缓解，可作为疾病诊断依据之一，但非唯一标准，尤其是对PPI疗效不佳患者。

GERD发病是由多因素导致，目前还没有药物能阻止GERD复发。因此治疗方案的制订应针对导致疾病的多种因素，强调个体化综合治疗。对伴有食管外表现的GERD患者，

更要强调这一准则。

重视疾病教育

对伴有明显诱发因素(如饱食、快食、高脂饮食以及刺激性食物)的反流患者，医生须为其详细解释反流的有关因素，解释超重以及其他增加腹压有关因素(如咳嗽、排便屏气、负重物等)会增加反流事件;抬高床头和避免睡前进食则可有效减少反流事件。

尽管有学者认为，改变生活方式和饮食习惯会影响患者生活质量，但患者教育可使其了解疾病，避免不必要的担心，发挥自身潜力，主动改变不健康的生活习惯和饮食方式，能有效减少反流事件。事实上，疾病教育的作用有时可媲美药物，甚至达到药物不能发挥的效果。

加强抗反流屏障的治疗

药物治疗伴胃排空延缓的GERD患者是促动力剂的适用人群。但一过性食管下括约肌松弛(tLESR)抑制剂的不良作用使其还未应用于临床。

外科手术治疗医生须严格掌握手术适应证。对于合并大食管裂孔疝的GERD患者，食管下括约肌压力(LESP)低下且长期治疗不能停用PPI的患者，可考虑手术治疗，通过腹腔镜修补食管裂孔疝，再结合抗反流术，加强食管胃交界处(EGJ)的抗反流屏障作用。需要强调的是，手术应由经验丰富的术者承担。

膈肌生物反馈训练治疗近年来，我们观察到膈肌生物反馈训练治疗GERD的有效作用，通过腹式呼吸训练增加膈脚张力，从而加强EGJ抗反流屏障作用，研究显示膈肌生物

反馈训练能减少GERD患者对抑酸药物的依赖。

针刺治疗美国一项临床研究表明，对标准剂量PPI治疗无效的非糜烂性反流病(NERD)患者，针刺内关、足三里、上皖等穴位能显著改善其反流症状。在2013欧洲消化病周(UEGW)年会上，美国学者罗德里格斯(L.Rodriguez1)报告了LES电刺激治疗(LES-EST)的有效性，通过两年随访观察发现，LES-EST可持续有效改善反流相关症状，减少食管酸反流，减少PPI的服用，并且很安全。这一研究成果或为难治性GERD提出新的治疗方法。