制剂车间生产过程风险评估报告

制剂车间生产过程风险

评估报告

Company number：【0089WT-8898YT-W8CCB-BUUT-202108】

GMP文件

题 目 编 号 制剂车间生产过程质量风险评估 日 期 日 期 日 期 第 1 页 共 页 制定部门 颁发部门 生效日期 制剂车间 质量部 起草/修订 审 核 批 准 分发部门 目的：

质量部、制剂一车间、制剂二车间、生产部 对生产的全过程中所有可能出现的风险进行评估，确定各剂型重点控制的目标，核实和制定纠正和预防措施，对于高风险和中等风险的必须确定降低风险的措施，低风险加强生产过程控制，确保产品质量，降低风险发生的可能性，提高可检测性（可检测性），将风险控制在可接受水平。

将风险评估的结果应用于指导工艺规程、车间管理与操作规程的修订与工艺验证。 范围：制剂车间生产全过程。

责任：制剂车间工艺员负责风险信息收集，质量部负责审核、批准。 内容：

1 概述

我公司生产销售批准的中西药产品62个，常年生产品种21个，常年生产的品种主要有：***片等。公司对制剂一车间、制剂二车间、提取车间的厂房、生产设施和设备多产品共用可行性进行了风险评估并采取了措施，已将交叉污染的风险降低为可接受水平。

针对公司实际的生产情况，对制剂车间生产的全过程进行了分析，对每一工艺过程中可能会发生的影响产品质量的步骤进行风险分析、评价和风险控制，确定优先控制的目标和实行的措施，降低风险发生的可能性，提高可检测性，将风险控制在可接受水平。

2 风险管理分析方法 失败模式效果分析法（FMEA） 3 职责 风险评估小组：

组长：负责风险管理的协调与风险评估文件的撰写。

组员：负责收集和组织风险信息，提出风险项目，分析、评估风险项目，并提出降低风险项目的措施。 名称 组长 组员 4 依据

***** ****** 人员 《药品生产质量管理规范》（2010年修订） 《药品GMP指南》 5 风险评估

FMEA排列标准和失败得分如下：

风险的严重程度 结果 严重危害 高 中等 低 微小 结果的严重性 会导致整批产品报废或出现法规风险 会出现严重偏差或导致产品质量出现异常，造成部分报废或导致用户投诉 会出现重要偏差或可能会导致产品返工，对产品质量有一定影响 会出现微小偏差，对产品质量影响较小 对产品质量无影响 风险的发生几率 失败发生的可能性 非常高：几乎不可避免失败 高：反复发生的失败 中等：偶尔发生的失败 低：相对非常少发生的失败 微小：几乎不可能发生的失败 举例 极频繁的发生 每日发生 每月发生 每几个月发生一次 仅发生过一次 风险被检测或发现的可能性 发现的可能性 绝度不可能或极小 可能性较低 中等可能性 可能性较大 可能性非常大或几乎肯定能 风险指数的确定：

对风险出现的可能性、严重性和可检测性根据上表分别进行打分,确定风险指数 RPN=出现的可能性×严重性×可检测性 风险级别：

得分1-25分为低风险，26-59分为中等风险，60-125分为高风险。RPN为20分以下为可接受风险。

制剂车间生产过程风险分析与控制

在发生之前通过过程控制可以检测出缺陷的可能性大小 完全没有有效的方法或目前的方法几乎不可能检测出失败模式 目前的方法只有较低的可能性可以检测出失败模式 目前的方法有中等的可能性可以检测出失败模式 目前的方法有较大的可能性可以检测出失败模式 目前的方法可以检测出失败模式的可能性非常大或几乎可以肯定，有可靠的检测方法。 评分 5 4 3 2 1 评分 5 4 3 2 1 3 2 1 评分 5 4 风险评估与控制及工艺验证项目确认 风险分析 风险项目 风险描述 已有措施 严重性 1.操作前检查房间压差表、温湿度，压差符合要求后再开始生产，并及时将记录填写在批记录上及压差记录表上。 房间压差、温湿度不符合规定 2.空气洁净级别相同的压差应大于5Pa以上，一般区与洁净区之间差压应大于10Pa以上。 1.对D级洁净区至少每三个月进行一次动态监测（浮游菌、沉降菌、表面微生物、尘埃粒子） 2.更换高效过滤器后应静态监测尘埃粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物，并微生物、尘埃粒子不符合规定 环境 应根据实际需要进行监测风量风速、换气次数、过滤器压差等项目。 3.系统停止运行一定周期（一般指3周）需重新启动后的静态监测项目包括尘埃粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。 4.每年至少1次消毒，停产10天以上者，开工前需消毒 1. 生产后QA负责清场管理，确保设备按照预定的清洁规程进行清洁，检查合格后方可发放“清场合格证”。 生产完毕后清洁不彻底 2.每年9-11月进行车间操作、卫生、工艺等脱产培训。 3.各工序均有明确的清洁规程，并有明确的QA检查标准。 产尘工序灰尘污染洁净走廊，导致交叉污染 1.制定“防止尘埃产生和扩散的管理程序”规定各工序操作时减少尘埃产生的方4 法以及产尘工序清场要求并规定操作间内需保持相对负压。 1.员工的SOP培训，确保按规定进行操作。 未按要求进行洗手、更衣，裸手直接接触药物 人员 手接触药物。 培训不到位，不能有效执行文件规定 1.取得上岗证前不得独立操作 2.班长、QA日常检查，随时纠正。 4 2 3 24 低 可接受 生产时监控/验证时根据方案要求进行适当培训，操日常检查，随时纠正。 生产时监控 3.制定了“人与物料、中间品、半成品接触的标准操作程序”，规定了不得裸3 2 2 12 低 可接受 2 1 8 低 可接受 生产时监控 4 1 2 8 低 可接受 生产时监控 5 2 2 20 低 可接受 生产时监控 3 2 2 12 低 可接受 生产时监控 可能性 可检测性 RPN 风险级别 风险接受 是否需进行工艺验证/备注 3.每年9-11月进行车间操作、卫生、工艺等脱产培训。 1.“洁净区领料标准操作程序”和工艺规程中均规定了所领物料必须检查是否有合格的检验报告单 2.“原、辅料发放标准操作程序”规定发放的物料必须有合格的报告单、放行采用过期、超过复检期的物料 单 ，且发料前要核对物料是否在复验期内。 3.放行单规定有有效期，避免仓库人员误将过期/过复验期的放行单当做合格的 物料发出。 物料进出D级洁净区无人管理，导致D级洁净区环境污染，物料物料 混入异物。 1.制定了“周转容器标准管理程序”规定周转桶实行专人专职管理 周转桶管理混乱，导致交叉污染 2.制定了“容器内、外标志操作规范与操作程序”规定周转桶领用前必须核对清洁情况及有效期，规定标示不得直接接触物料且桶内外各放一张标识 不可利用物料管理混乱，导致不可利用物料混入 1.制定了“不可利用物料处理标准管理程序”规定了不可利用物料的来源且不可再利用，统一交于中间库管理员管理，并统一报废处理。 1.制定了“物料平衡标准管理程序”规定了物料平衡计算的公式及超出范围的处物料投入与产出不平衡，出现混理方式 料的情况 2.各工艺规程规定了各工序物料平衡范围 压缩空洁净度不符合要求 设备、设施及厂房超过确认有效期 设备、设施及厂房 设备损坏，带病生产导致产品不合格率上升 计量器具未经校验或超过校验有效期或称量范围不适用，称量不建立了《设备维护、保养得管理程序》及《预防性维护计划标准管理程序》，每三个月对压缩空气的洁净度进行日常检查。 每年制定验证总计划，确认所有仪器设备、设施在验证有效期内 4 3 2 3 2 1 16 9 低 低 可接受 可接受 5 2 1 10 低 可接受 5 1 4 20 低 可接受 4 1 3 12 低 可接受 1.制定了《物料进出D级洁净区的标准操作程序》规定了物料进入缓冲间必须先用吸尘器吸净并脱去外包，做好物料标示，并不得同时开启缓冲间的两门 4 2 1 8 低 可接受 5 1 2 10 低 可接受 作应符合验证方案要求 生产时监控 生产时监控 生产时监控 生产时监控 生产时监控/验证时确认 生产时监控 验证时确认 生产时监控 以确保设备在损坏前得到有效维护，确保不带病生产 1.“度、量、衡器具标准管理程序”规定了器具计量管理制度，计量器具必须经校准后贴上检定合格证后方可交予车间使用，每年对车间内使用的度量衡器具5 3 1 15 低 可接受 生产时监控 准确导致投料错误 有专业人员检定一次。 2.“计量、仪器管理的标准程序”规定了生计科负责统一管理公司计量器具，各部门设立计量员 3.“计量器具周期检定标准管理程序”对个器具进行分类管理并规定各类器具检定周期 4.“车间生产过程复核标准管理程序”对投料、计算、称量、中间站进出等内容都规定要按文件要求进行复核，确保操作正确。 1. 工艺规程中规定操作前需检查确认清洁情况，操作后需按要求完成清洁 QA及工艺员按要求进行核查，详见“现场QA岗位职责”，“工艺员岗位职责” 5 1 3 15 低 可接受 设备设施等清洁不彻底污染药品 2. 细度达不到要求，保证不了药物预处理 和辅料的混合均匀性以及适宜的溶出速度。 制粒机超过其最大的承载量，导致颗粒含量不均匀 混合搅拌时间及制粒搅拌时间不够，导致颗粒含量不均匀 在规定的温度范围内未达到颗粒水分要求即停止干燥，导致粘冲 制粒 未按《取样标准操作程序》规定的上、中、下托盘混合取样，导致水分检测结果无代表性。 制粒及整粒的筛网目数随意变动，导致流动性的改变，不能有效控制重量差异的持续稳定。 总混时间未按程序执行，导致颗1. 2. 工艺规程中制定规定目数要求 QA及工艺员在生产前、后对筛网的完整性进行核查，详见“现场QA岗位职责”，“工艺员岗位职责” 3 3 2 18 低 可接受 生产时监控/验证时确认 1. 工艺规程中规定具体的每锅投料量、制粒及整粒筛网目数、出料颗粒水分总混时间 5 2 2 20 低 可接受 2. QA及工艺员按要求进行核查，详见“现场QA岗位职责”，“工艺员岗位职责” 生产时监控/验证时确认 粒含量、水份不均匀 冲模规格随意选择，导致批和批间差异 转速太快导致空气不能及时排出压片 而导致腰裂或跳片。 片重未按理论片重进行压片导致成品含量不合格 填充速度过快导致模块错位，机器损坏。计量盘选择错误导致剂量错误。 胶囊填充 胶囊壳水分过低导致胶囊壳脆性较高、容易破裂。胶囊壳水分较高导致胶囊壳向内褶皱 包衣锅转速、进风温度、出风温度、锅内外压差、蠕动泵速未按包衣 规定操作导致片子花片、粘结、片子不光结 装量、密封性等因未照工艺规程内包 操作导致不符合要求 批号不清晰可见 批号不清晰可见 外包 包装规格不符合要求 及工艺员按要求进行核查，详见“现场QA岗位职责”，“工艺员岗位职责” 1.工艺规程中规定具体的包装规格、热封温度等参数，并按照要求每1小时至少检查一次。 及工艺员按要求进行核查，详见“现场QA岗位职责”，“工艺员岗位职责” 1.工艺规程中规定具体的包装规格，并按照要求每1小时至少检查一次。 2 1 1 2 低 可接受 生产时监控/验证时确认 3 2 2 12 低 可接受 生产时监控/验证时确认 及工艺员按要求进行核查，详见“现场QA岗位职责”，“工艺员岗位职责” 1.工艺规程中规定具体的包衣锅转速、进风温度、出风温度、锅内外压差、蠕动泵速等参数 生产时监控/验证时确认 3 2 2 12 低 可接受 差的物料才能放行使用。 1.工艺规程中规定具体的计量盘规格、转速。 及工艺员按要求进行核查，详见“现场QA岗位职责”，“工艺员岗位职责” 3.物料放行标准管理程序规定化验合格、储存符合规定、按规定取样的、无偏生产时监控/验证时确认 3 2 2 12 低 可接受 1. 2. 工艺规程中规定具体的冲模规格、压片机转速、理论片重 QA及工艺员按要求进行核查，详见“现场QA岗位职责”，“工艺员岗位职责” 生产时监控/验证时确认 5 2 2 20 低 可接受 6.风险管理风险评估的周期

若出现法律法规、工艺路线等重大变需及时进行风险评估

若无重大变更则每5年对生产过程质量控制情况重新进行分析、评估，确认是否出现新的风险，如果出现新的风险是否对风险进行了评估，并制定了纠正和预防措施，将风险降低至可接受限度。

7．制剂车间生产过程风险管理评价

制剂车间已从人、机、物、法、环等五方面采取针对风险因素的措施，能够有效的降低生产过程中出现污染、交叉污染、差错的风险，后续生产过程中需累积经验，不断发现可能导致产品风险的因素，并进行持续的改进。