维普资讯 http://www.cqvip.com 。第５卷第４期 合理用药 ｊ ｜ ｉ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ 文章编号：１６７２—３３８４（２００７）一０４—００２４—０５ 胰岛素增敏剂的临床应用进展 者】 邢小燕 卫生部中目友好医院 （北京１０００２９） 【中图分类号】 Ｒ９７７．１５ 【文献标识码】 Ｂ 胰岛素抵抗是指胰岛素的外周靶组织（主要为 酮类和双胍类 还有一些处在研发阶段，需要等待 骨骼肌、肝脏和脂肪组织）对内源性或外源性胰岛 验证其疗效和安全性的胰岛素增敏剂。 素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素 １噻唑烷二酮类药物 产生低于正常的生理效应。研究认为胰岛素抵抗和 噻唑烷二酮类（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ，ＴＺＤｓ）的开 胰岛１３细胞功能（简称１３细胞功能）受损构成了大 发历经了两代．第一代药物曲格列酮因其肝毒性已 多数２型糖尿病患者发病的两个主要病理生理环 被淘汰 目前应用的是第二代，主要有罗格列酮和 节 在环境和遗传因素的背景下胰岛素抵抗的发生 吡格列酮 可能更早．甚至追溯到糖耐量正常阶段，此时机体 罗格列酮用法：４ｍｇ／ｄ开始，４－６周后可加量 为了克服胰岛素抵抗．维持血糖水平稳定．１３细胞 至８ｍｇ／ｄ：吡格列酮用法：１５ｍｇ／ｄ开始，可４－６周 代偿性分泌胰岛素增多．出现高胰岛素血症。随着 后逐渐加量．最大剂量可至４５ｍｇ／ｄ。二者均可在饭 病程的发展．１３细胞功能受损．胰岛素分泌开始减 前或饭后服用 少．当不能与胰岛素抵抗相抗衡时．血糖不可避免 １．１ ＴＺＤｓ作用机制研究 地升高．最终发生糖调节受损或糖尿病…。 过氧化物酶体增殖激活受体＾ｙ（ｐｅｒｏｘｉｄｓｏｍｅ 与非糖尿病患者相比．糖尿病患者发生心血管 ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ＾ｙ，ＰＰＡＲ￣／）是核受体 疾病的危险要高２ ５倍 这是因为糖尿病绝不是单 超家族成员之一，主要分布在脂肪组织、骨骼肌和 一高血糖的问题．它作为代谢综合征的一部分．聚 肝脏中 当ＰＰＡＲ￣／被激活后与视黄醛受体（ＲＸＲ） 集了众多的心血管疾病危险因素包括高血糖、脂质 结合．形成异二聚体．再结合于特异性的ＤＮＡ序 代谢紊乱、高血压、中心性肥胖、高凝及慢性炎症 列一ＰＰＡＲ反应因子（ＰＰＲＥｓ），与胰岛素信号 状态等．这些危险因素促进了动脉粥样硬化 通路、脂肪代谢和糖代谢有关的靶基因的转录［ｚ－。 （ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ＡＳ）的形成。胰岛素抵抗作为代 ＴＺＤｓ被认为是ＰＰＡＲ￣／的激动剂。 谢综合征存在的土壤．其不仅是Ａｓ发生的始动环 胰岛素抵抗与胰岛素信号传递通路中各种成分 节．并且加速了ＡＳ的发展［ 。 的功能受损有关。实验研究发现，ＴＺＤｓ可以提高 因此．根据２型糖尿病的自然病程规律．在治 胰岛素受体、胰岛素受体底物一１（ＩＲＳ一１）、Ｐ８５、 疗上应该从减轻胰岛素抵抗，保护Ｂ细胞功能两方 磷酯酰肌醇３激酶（ＰＩ３Ｋ）、葡萄糖转运子一４ 面考虑．同时还要控制发生心血管疾病的危险因 （ＧＬＵＴ一４）的表达，促进ＧＬＵＴ一４从细胞内移位于 素。 细胞的表面．增加外周组织对葡萄糖的摄取，抑制 大量循证医学研究证据表明．２型糖尿病患者 肝糖输出［３］ 应用胰岛素增敏剂进行早期治疗可以达到以上目 血浆游离脂肪酸（ＦＦＡ）和细胞内脂质积聚不 的 目前临床应用的胰岛素增敏剂主要有噻唑烷二 仅通过葡萄糖一脂肪酸循环导致经氧化和非氧化途 ・２４・ 维普资讯 http://www.cqvip.com 合理用药 ＣｌｉｎｉｃａＩ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ＪｏｕｒｎａＩ 弟５卷弟４期 径的糖代谢障碍．还直接抑制葡萄糖刺激的胰岛１３ 细胞分泌胰岛素的能力．加快１３细胞凋亡。抑制胰 岛素在骨骼肌和肝脏的效应．以上环节被称为“脂 质毒性作用”［ 研究发现ＴＺＤｓ通过促进前脂肪细 １．３ ＴＺＤｓ有效降低心血管疾病危险因素 研究发现ＴＺＤｓ作为胰岛素增敏剂在有效减轻 胰岛素抵抗的同时．伴随的是心血管疾病危险因素 的全面改善 １．３．１ ＴＺＤｓ对血脂的影响ＴＺＤｓ能够降低甘油三 胞分化．将内脏脂肪转变为对胰岛素敏感的皮下 脂肪 由于具有高度代谢性活性的内脏脂肪细胞 减少．ＦＦＡ分泌也减少．有效地减轻了脂质毒性 作用［５ｌ 酯（ＴＧ）水平．升高高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ— Ｃ） ２型糖尿病患者常伴有低密度脂蛋白胆固醇 （ＬＤＬ—Ｃ）的亚型一小而致密的ＬＤＬ—Ｃ水平升高。 其特点是氧化易感性强．不易被ＬＤＬ受体所识别， 而易被单核巨噬细胞所吞噬形成泡沫细胞，并且对 在２型糖尿病动物模型中的研究发现。ＴＺＤｓ 对胰岛１３细胞具有保护作用．其可以增加胰岛的面 积、密度和胰岛素的含量而不影响胰岛素的表达， 血管壁有细胞毒性作用．增加白细胞趋化性。与 ＬＤＬ—Ｃ相比有更强烈的致ＡＳ作用。研究发现， ＴＺＤｓ能有效降低小而致密的ＬＤＬ～Ｃ水平。例如一 项在２３４例２型糖尿病患者的血脂研究中发现。约 ５５％伴有小而致密的ＬＤＬ—Ｃ升高．经罗格列酮 ８ｍｇ／ｄ治疗８周后其水平明显降低Ｉｌ１］。 １‘３．２ ＴＺＤｓ对血压的影响 研究发现ＴＺＤｓ通过降 低血胰岛素水平．改善血管内皮细胞功能，减少血 管壁对钙离子的摄取．降低肾素一血管紧张素一醛固 并可抑制１３细胞凋亡［ 。 １．２ ｒＺＤｓ临床治疗研究 临床研究结果显示．ＴＺＤｓ单独应用可以使糖 化血红蛋白（ＨｂＡｌｃ）平均下降１．Ｏ％～１．５％。一项 ２６周的研究采用ＨＯＭＡ分析方法（包括胰岛素抵 抗指数和１３细胞功能指数）．结果显示与安慰剂组 相比．罗格列酮Ｓｍｇ／ｄ治疗在良好控制血糖的同时 可以使胰岛素抵抗平均下降３３％．１３细胞功能增加 ６５％ｔｖｌ 美国一项为期１６～２４周８６５例２型糖尿病 患者参加采用吡格列酮单药治疗的双盲对照研究． 结果显示治疗组空腹血糖平均下降值在１５ｍｇ／ｄ组为 １．１ｍｍｏｌ／Ｌ．在３０ｍｇ／ｄ组为１．３ｍｍｏｌ／Ｌ．在４５ｍｇ／ｄ 组为３．０ｍｍｏｌ／Ｌ：ＨｂＡ１ｃ在３０ｍｇ／ｄ组和４５ｍｇ／ｄ组 酮系统活性等机制来降低血压。一项罗格列酮治疗 ２型糖尿病的研究中测定了基线、２８周、５２周２４ｈ 动态血压．与基线值相比．５２周时患者收缩压平均 下降３．５ｍｍＨｇ。舒张压平均下降２．７ｍｍＨｇ，平均动 脉压下降２．８ｍｍＨｇｍ］ １－３．３ ＴＺＤｓ对心血管的保护作用 血管平滑肌细 胞（ＶＳＭＣ）迁移到内膜病变处并增殖是ＡＳ形成 的重要过程．而且是血管成形术后血管再狭窄的重 要原因 研究发现ＰＰＡＲ￣／在血管内皮和平滑肌细 胞、巨噬细胞中均有表达，ＰＰＡＲ３＇活化后可以抑制 平滑肌细胞增殖、迁移，还可以抑制由ＶＳＭＣ和巨 噬细胞产生的基质金属蛋白酶一９（ＭＭＰ９）的表达． 分别下降１．３％和１．４％．提示ＴＺＤｓ的降糖效果在一 定剂量范围内呈剂量依赖性＿８＿ 研究证实ＴＺＤ无论是与磺酰脲类药物．还是 与双胍类药物联合用药．其降糖疗效均优于上述任 一药物的单独应用，并且有可能减少它们的剂量 一项多中心、随机、双盲试验选用的是单用胰 岛素治疗无效的３１９例２型糖尿病患者．随机加入 罗格列酮（４ｍｇ／ｄ或８ｍｇ／ｄ）或安慰剂治疗２６周。 并影响其活性．ＭＭＰ９已被证实与斑块破裂和急性 冠脉事件密切相关 来自罗格列酮的两项研究分别 证实了其可以有效地减少冠状动脉放置支架后再狭 窄和颈动脉内膜中层的厚度 罗格列酮４ｍｇ／ｄ组和 ８ｍｇ／ｄ组治疗２６周后．血ＭＭＰ９水平明显降低ｌｌ３］ 研究证明炎症在ＡＳ形成中起重要作用 ＴＺＤｓ 结果显示与安慰剂＋胰岛素组相比．罗格列酮＋胰岛 素组血糖显著改善．胰岛素剂量平均减少１２％． ＨｂＡ１ｃ平均下降１．２％ 目前美国ＦＤＡ已批准罗格 列酮合用胰岛素．表明ＴＺＤｓ通过改善胰岛素敏感 性．提高了外源胰岛素的疗效ｌｌ０］ ・ ２５ ・ 维普资讯 http://www.cqvip.com 第５卷第４期 金堡 ——— ＣＩｉｎｉｃａＩ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ＪｏｕｒｎａＩ 治疗能明显降低Ｃ一反应蛋白、白细胞介素一６、纤 治疗量１．５ｇ／ｄ～２．０ｇ／ｄ。 溶酶原激活物抑制剂一１（ＰＡｌ一１）等炎症标志物和 ２．１二甲双胍作用机制研究 致血栓物质的水平ｌ４］。脂联素是一种具有抗炎作用 二甲双胍的作用机制是改善胰岛素敏感性．其 和抗ＡＳ作用的脂肪细胞因子．在胰岛素抵抗时其 作用于胰岛素的靶器官如肝脏、骨骼肌和脂肪组 水平降低．ＴＺＤｓ治疗后明显升高。 织．增加胰岛素受体的数目以及亲和力，增强胰岛 １．４ ＴＺＤｓ临床安全性研究 素受体后的信号传递．提高ＧＬＵＴ一４的活性和基因 第一代ＴＺＤｓ药物曲格列酮因其分子结构中含 表达．抑制肝糖输出，促进外周组织（尤其是肝 有一个类似维生素Ｅ的基团．这个基团在体内代谢 脏）对葡萄糖的利用．降低脂肪氧化。二甲双胍 后会产生代谢产物一醌基．它对肝脏具有一定毒副 还可以抑制肠道对葡萄糖的吸收。研究发现二甲 作用．因此曲格列酮在上市３年后即被ＦＤＡ禁用。 双胍有效降低体重．是其改善胰岛素敏感性的另 而罗格列酮和吡格列酮分子结构中不含有这个基 一机制之一 荟萃研究分析结果显示其减重约５％ 团．因此不会产生肝脏毒副作用。例如在中国糖尿 ～７％．减少内脏脂肪约１５％，减少腹部皮下脂肪 病人群（含携带乙型肝炎或丙型肝炎病毒患者）的 约１１％ｔ１８，１９１ 研究发现．罗格列酮组和安慰剂组相比没有明显的 目前认为二甲双胍的分子作用靶点是一磷酸 肝脏毒性ｌ｝５］ 在国外一项３０００多例大型研究中， 腺苷激活的蛋白激酶（ＡＭＰＫ）。ＡＭＰＫ是一种重 肝脏转氨酶升高在吡格列酮组为０．２６％（４／１５２６）， 要的代谢应激蛋白激酶．广泛存在于组织细胞中， 在安慰剂组为０．２５％（２／７９３），两组基本相似，发 一旦活化能够调节机体的能量代谢。研究发现二 生率很低 专家建议在开始服ＴＺＤｓ时和服药期间 甲双胍可以激活ＡＭＰＫ．达到调节糖和脂肪代谢的 应检测肝功能．对于活动性肝病或转氨酶升高大于 作用［２【）Ｉ 正常上限２．５倍者不推荐使用 ２－２二甲双胍临床治疗研究 ＴＺＤｓ水肿发生率约为３％～５％．发生机制可能 研究报道二甲双胍单药治疗平均降低空腹血糖 与水钠潴留增多而导致血容量增加有关 因此ＴＺＤｓ ５９～７８ｍｇ／ｄＬ．降低餐后血糖８３ｍｇ／ｄＬ．降低ＨｂＡｌｅ 不适用于纽约心脏病学会心功能分级（ＮＹＨＡ）３、 １．５％～２．０％，胰岛素敏感性提高２０％～３０％。Ｊｏ— ４级心功能的患者．并慎用于水肿患者。ＴＺＤｓ也可 ｈａｎｓｅｎ分析了１９５７～１９９６年间１９项研究结果后发 能导致体重增加．其原因可能与胰岛素敏感性增强 现．二甲双胍（格华止）和磺酰脲类药物在降低血 有关．在血糖控制的同时脂肪合成增加．但研究表 糖和ＨｂＡ１ｃ方面作用相同．但格华止使患者体重 明其主要增加皮下脂肪．而减少内脏脂肪．后者与 平均下降１．２ｋｇ，而磺酰脲类药物使患者体重平均 胰岛素抵抗密切相关 体液潴留是导致体重增加的 增加１．７ｋｇ．Ｊｏｈａｎｓｅｎ认为就此而言．二甲双胍疗效 另一个原因．应予以关注和处理［１６ｔ１７１ 优于磺酰脲类药物ｌ２】］ 在其他一些研究的荟萃分析 ２双胍类药物 中也证实了Ｊｏｈａｎｓｅｎ的研究结果。 双胍类药物早存２０世纪５０年代就已被用于２ 二甲双胍与ＴＺＤｓ、磺酰脲类药物、阿卡波糖 型糖尿病的治疗．主要有苯乙双胍（降糖灵）和二 或胰岛素联合应用．可明显提高降糖疗效．其平均 甲双胍．其中苯乙双胍发生乳酸酸中毒的副作用较 减少胰岛素用量１５％～１００％。 大．现已基本淘汰 二甲双胍因其良好的疗效和安 ２．３二甲双胍对心血管的保护作用 全性一直被作为一线用药 英国糖尿病前瞻性研究（ＵＫＰＤＳ）结果证实， 二甲双胍用法：在０．５ｇ／ｄ～２．５ｇ／ａ的剂量范围 二甲双胍不但能够有效降糖．还能够有效地减少２ 内．其降糖效果存在明显的剂量依赖性．国内推荐 型糖尿病患者大血管和微血管的并发症 美国糖尿 ・ ２６ ・ 维普资讯 http://www.cqvip.com 合理用药 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ 第５卷第４期 病预防研究（ＤＰＰ）也证实了二甲双胍能够有效地 阻止糖耐量低减人群向糖尿病的转化，增加糖耐量 低减人群代谢综合征的缓解率。 研究认为二甲双胍保护心血管的作用主要通过 达和转位．增加肌肉对葡萄糖的摄取。并可抑制 肝糖输出，降低脂肪酸氧化。目前该药正处在研 发阶段［２６］ ３．４胰岛素受体激动剂 研究发现非肽类真菌代谢物Ｌ７８３２８１、 ＴＬＫ１９７８０有模拟胰岛素样作用。其作用机制是选 择性激动胰岛素受体的酪氨酸激酶，加强胰岛素 以下机制 ］：①有效减轻中心性肥胖；②提高机 体对胰岛素的敏感性，改善高胰岛素血症；③降低 空腹和餐后ＦＦＡ水平，减少合成ＴＧ的底物，升高 ＨＤＬ—Ｃ，改善血脂紊乱；④减少炎症反应和氧化应 激；⑤降低ＰＡＩ—Ｉ，恢复纤溶功能，改善高凝血 状态和血小板功能 受体后信号传递。目前此类药物处在动物实验阶 段。 ３．５其他胰岛素增敏剂 与胰岛素作用高度相关的许多蛋白激酶调节剂 都是目前研发的重点，例如蛋白酪氨酸磷酸酶１Ｂ （ＰＴＰ－１Ｂ）抑制剂，其抑制胰岛素受体的去磷酸化， 延长和扩大胰岛素关键性的早期信号传递。其他还 有选择性－肾上腺素能Ｂ，受体激动剂，其不仅能有 效减重．还具有直接的胰岛素增敏作用 。 ２．４二甲双胍临床安全性研究 二甲双胍的主要不良反应为消化道反应，表现 为腹部不适、腹泻、便秘、恶心、腹痛等，一般在 服药１个月后逐渐减轻 为克服消化道反应，可以 在餐中或餐后服药，并可以较低的剂量起步，逐渐 适应后再加大剂量。乳酸酸中毒是双胍类少见的副 作用．二甲双胍发生的几率很低，仅为每年十万分 之ｊ．多发生在缺氧性疾病、严重肝病或肾病时， 当排除有禁忌证的患者时．发生率接近于零。。肾功 能不全（Ｃｒ＞１．５ｍｇ／ｄＬ）是二甲双胍的绝对禁忌证。 综上所述．ＴＺＤｓ和二甲双胍是一类有着广泛 应用前景的抗高血糖药物。其通过减轻胰岛素抵抗 和保护胰岛Ｂ细胞功能的双重机制，有效地治疗２ 型糖尿病．并且具有控制血糖以外的益处一降低心 血管疾病的危险因素．改善糖尿病患者的预后。另 外，伴随着新型胰岛素增敏剂的不断研发，预计在 不久的未来．糖尿病患者将能得到疗效更好，选择 性更强的药物 【参考文献】 ［１］Ｆｅｒｒａｎｎｉｎｉ Ｅ．Ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｖｅｒｓｕｓ ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ｎｏｎ～ ｉｎｓｕｌｉｎ——ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ｐｒｏｂｌｅｍｓ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，１９：４７７－４９０ ３新研发胰岛素增敏剂的展望 ３．１第二代ＴＺＤｓ 包括ＰＰＡＲ＇ｙ受体选择性调节剂、ＰＰＡＲｃｘ／＇ｙ或 ＰＰＡＲｏ【ｌ１３１ａ联合激动剂等 ＰＰＡＲ＇ｙ受体选择性调节 剂能够直接调节与胰岛素敏感性相关的基因的表 达，水钠潴留副作用轻 代表药物Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ目 前已在山期临床研究阶段 ＰＰＡＲｃｘ／＇ｙ或ＰＰＡＲｃｘ／￣／ ８联合激动剂也处在研发阶段．特点是可以同时调 控糖代谢和脂肪代谢，加强了对血脂的控制，副作 用有体重增加、液体潴留及肝功能损害等Ｅ２４， ３．２非ＴＺＤｓ类胰岛素增敏剂 此类药物在化学结构式上不同于ＴＺＤｓ．但作 ［２］Ｍｅｉｇｓ ＪＢ，Ｗｉｌｓｏｎ Ｐ．ＷＦ，Ｎａｔｈａｎ ＤＭ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｃｈａｒ ａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｈｅａｒｔ ｎｄ Ｆｒａａｍｉｎｇｈａｌｎ ｏｆｆｓｐｒｉｎｇ Ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００３，８：２１６０— ２１６７ 用过程与ＴＺＤｓ相同即激活ＰＰＡＲ￣。特点是控制血 脂的作用更强。 ３．３一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（ＡＭＰＫ）激动剂 ［３］Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ Ｓ，Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ Ｈ，Ｓｈｉｎｔａｎｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｉｎ— ｄｕｃｅｓ ＧＬＵＴ４ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｌ６ ｍｙｏｔｕｂｅｓ．Ｄｉｂｅｔａｅｓ，２００１，５０： １０９３－１ １Ｏ１ ５一氨基咪唑一４一甲酰胺核苷酸为ＡＭＰＫ激动 剂 激活ＡＭＰＫ后可以促进骨骼肌ＧＬＵＴ一４的表 ・ ［４］Ａｒｎｅｒ Ｐ．Ｆｒｅｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ—ｄｏ ｔｈｅｙ ｐｌａｙ ａ ｃｅｎｔｒｌ ｒｏｌａｅ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉｂｅｔａｅｓ．Ｄｉｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉａｔｙ＆Ｍｅｔｂｏｌａｉｓｍ，２００１，３（Ｓｕｐｐ１．１）： ２７ ・ 维普资讯 http://www.cqvip.com 第５卷第４期 合理用药 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｓｌｌ—Ｓｌ９ ［１６］Ｌｅｂｏｖｉｔｚ ＨＥ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ ｍｅｍｂｅｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ［５］Ｂａｎｅｏｉ Ｍ，Ｌｅｂｏｖｉｔｚ ＨＥ＆Ｄｕｇｂａｒｔｅｙ Ｍ．Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｃｌａｓｓ；Ａ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｓａｆｅｔｙ．Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，２００２ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｂｕｔ ｎｏｔ ｖｉｓｃｅｒａｌ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｍａｓｓ ｉｎ ［１７］Ｄａｙ Ｃ．Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ：ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｄｒｕｇｓ．Ｄｉ— ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００１，５０（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ａ９０ ａｂｅ Ｍｅｄ，１９９９，１６：１７９—１９２ ［６］Ｓｍｉｔｈ Ｓ，Ｂｏａｍ ＤＳ，Ｂｒｅｔｈｅｒｔｏｎ—Ｗａｔｔ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｉｎ— ［１８］Ｇｒｅｇｏｒｉｏ Ｆ，Ａｍｂｒｏｓｉ Ｆ，Ｍａｎｆｒｉｎｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ，ｐｌａｓｍａ ｕ— ｃｒｅａｓｅｓ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｉｓｌｅｔ ａｒｅａ，ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｃｏｎｔｅｎｔ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｃｏｓｅ ａｎｄ ｆｒｅｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉｂａｅｔｉｃ ｏｕｔ——ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｒｅ・・ ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９８，４７（Ｓｕｐｐ１．１）：Ａ１８ ｓｕｈｓ ｏｆ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ．Ｄｉｂａｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ，１９９７，３７： ［７］Ｐａｔｅｌ Ｊ，Ｗｅｓｔｏｎ ＷＭ＆Ｈｅｍｙａｒｉ Ｐ．Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ（ＲＳＧ）ｄｅ— ２１—２４ ｃｒｅａｓｅｓ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＩＲ）ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｂｅｔａ—ｃｅｌｌ ｆｕｎｃ— ［１９］Ｃｕｓｉ Ｋ，Ｄｅｆｒｏｎｚｏ ＲＡ．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｆ－ ｔｉｏｎ（ＢＣＦ）ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｆｅｃｔｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９８，６：８９—９２ Ｓｏｃｉｅｔｙ ８１ｓｔ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ：Ｐｒｏｇｒａｍ ａｎｄ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ， ［２０］Ｋｕｒｔｈ Ｋｒａｃｚｅｋ ＥＪ，Ｈｉｒｓｈｍａｎ ＭＦ，Ｇｏｏｄｙｅａｒ ＬＪ，ｅｔ ａ１．５，－ＡＭＰ １９９９，４７０：Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐ３一Ｐ１５３ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｓ ＧＬＵＴ４ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ［８］Ａｒｏｎｏｆｆ Ｓ，Ｒｏｓｅｎｂｌａｎｔｔ Ｓ，Ｂｒａｉｔｈｗａｉｔｅ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｈｙ— ｉｎ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ，２００２，３６３：１６７—１７４ ｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔ— ［２１］Ｒｉｄｄｌｅ Ｍ．Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｏｒｌａ ａｇｅｎｔｓ．Ａｍ Ｊ ｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉｂａｅｔｅｓ：ａ ６一ｍｏｎｔｈ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｍｅｄ，２０００，１０８：Ｓ１５一￥２２ ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｏｓｅ—ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅ Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ ００１ ［２２］Ｆａｎｇｈａｎｅｌ Ｇ，Ｓｉｌｖａ Ｕ，Ｓａｎｃｈｅｚ—Ｒｅｙｅｓ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｅｔ— Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｐｅ．Ｄｉｂａｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２０００，２３：１６０５—１６１１ ｆｏｒｍｉｎ ｏｎ ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａ— ［９］杨兆军，颜树峰，邢小燕．盐酸吡格列酮对磺脲类和双胍类药 ｂｅｔｅｓ．Ｒｅｖｉｌｅｍｅｎｔ Ｃｌｉｎ，１９９８，５０：３８９—３４２ 物联合治疗失效的２型糖尿病患者的疗效观察．中国综合临 ［２３］Ｃｈａｒｌｅｓ ＭＡ，Ｍｏｒａｎｇｅ Ｐ，Ｅｓｃｈｗｅｇｅ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｗｅｉｇｈｔ 床杂志，２００５，１２（２１）：１０９９—１１０１ ｃｈａｎｇｅ ａｎｄ．ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｏｎ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｖｏｎ ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ ［１０］Ｒａｓｋｉｎ Ｐ，Ｄｏｌｅ ＪＦ＆Ｒａｐｐａｐｏｒｔ ＥＢ．Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃ ｓｕｂｊｅｃｔｓ：ｔｈｅ ＢＩＧＰＲＯＩ Ｓｔｕｄｙ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｐｏｏｒｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｉｎｓｕｌｉｎ—ｔｒｅａｔｄ ｔｙｐｅ ２ ｄｉ— Ｂｉｇｕａｎｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｄｉａｂｅｓｔ ｂａｅｔｅｓ（Ｔ２Ｄ）．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９９，４８（Ｓｕｐｐ１．１）：Ａ９４ ｃａｒｅ，１９９８，２１：１９６７—１９８０ ［¨］Ｂｒｕｎｚｅｌｌ Ｊ，Ｃｏｈｅｎ ＢＲ，Ｋｒｅｉｄｅｒ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｆａｖｏｒａｂｌｙ ［２４］Ｔａｄａｙｙｏｎ Ｍ，Ｓｗｉｔｈ ＳＡ．Ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｆｆｅｃｔｓ ＬＤＬ—Ｃ ａｎｄ ＨＤＬ—Ｃ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉｂａｅｔｅｓ． ｔｙｐｅ ２ ｄｉｂａｅｔｅｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｒｕｇｓ，２００３，１２：３０７— Ｄｉｂａｅｔｅｓ，２００１，５０（Ｓｕｐｐ１．２）：Ａ１４１ ３２４ ［１２］Ｓｔ Ｊｏｈｎ Ｓｕｔｔｏｎ Ｍ，Ｒｅｎｄｅｌｌ Ｍ，Ｄａｎｄｏｎａ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ［２５］Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ Ｒ，Ｖｉｋｒａｍａｄｉｔｈｙａｎ ＲＫ，Ｍｉｓｒａ Ｐ，ｅｔ ａ１．ｒ嶝 ｉｔａｚａｒ： ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ａｎｄ ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ ｏｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａ ｎｏｖａｌ ＰＰＡＲａ＆ＰＰＡＲｙ ａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔ ｌｉｐｉｄ—ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉｂａｅｔｅｓ． ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ—ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ｅｆｉｆｃａｃｙ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒ－ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２００２，２５：２０５８—２０６４ ｍａｃｏｌ，２００３，１４０：５２７—５３７ ［１３］Ｈａｆｆｎｅｒ Ｓ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ Ａ，Ｗｅｓｔｏｎ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ［２６］Ｂｏｓｓｅｌｚａｒ Ｍ，Ｓｍｉｔｓ Ｐ，Ｔａｃｋ ＣＪ．ＡＩＣＡ－ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｖａ— ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｎｏｎｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｓｏｄｉｌａｔｏｒ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｂｌｏｏｄ ｕｃｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｄｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００２，１０６： ｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００５，４８（Ｓｕｐｐ１．１）：Ａ４３ ６７９—６８４ ［２７］Ｚｉｎｋｅｒ ＢＡ，Ｘｉｅ Ｎ，Ｃｌａｍｐｉｔ Ｊ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉ—ｄｉｂａｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ［１４］Ｆｒｅｅｄ Ｍ，Ｆｕｅｌｌ Ｄ，Ｍｅｎｃｉ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ １Ｂ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ａ ｒｏｄｅｎｔ ｗｉｔｈ ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ａｎｄ ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ ｏｎ ＰＡＩ一１ ａｎｔｉｇｅｎ，ＰＡＩ一 ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｉｂａｅｔｅｓ：ｐｏｔｅｎｔｉｌａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｂｅｎｅｆｉｔ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ， １ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｔＰＡ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏ一 ２００１，５０（Ｓｕｐｐ１．２）：Ａ１３７８ ａ，２０００，４３（Ｓｕｐｐ１．１）：Ａ２６７ ［２８］Ｌａｒｓｅｎ ＴＭ，Ｔｏｕｂｒｏ Ｓ，Ｖａｎ Ｂａａｋ ＭＡ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ２８一ｄ ［１５］朱禧星，潘长玉，李光伟，等．磺酰脲类药物合用马来酸罗 ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｌ一７９６５６８，ａ ｎｏｖｅｌ ｂｅｔａ（３）一ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐ— 格列酮治疗２型糖尿病的有效性和安全性观察．中华内分泌 ｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ ｅｎｅｒｇｙ ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ ａｎｄ ｂｏｄｙ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ 代谢杂志，２００３，１９（３）：附录３－６ ｏｂｅｓｅ ｍｅｎ．ＡｍＪ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，２００２，７６：７８０—７８８ ・２８・
