恒瑞医药抗肿瘤药物专利布局分析

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恒瑞医药抗肿瘤药物专利布局分析

齐洁，刘明，于秀培

(国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏 苏州 215163)

[摘 要]本文以恒瑞医药作为研究对象，通过收集、整理和分析其专利申请数据，重点关注抗肿瘤药物这一领域，从激酶抑制剂、偶联物领域和其他抗肿瘤领域入手，分析其专利技术的特点和现状，总结专利技术的发展脉络与布局情况，以期为后续企业申请人在研发方向、专利布局等方面提供参考。 [关键词]恒瑞；医药；专利；抗肿瘤 [中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2019)04-0122-02

Analysis of the Distribution of Anti-tumor Drugs in Hengrui Medicine

Qi Jie, Liu Ming, Yu Xiu pei

(Patent Examination Cooperation Jiangsu Center of the Patent Office,CNIPA, Suzhou 215163, China)

Abstract: This article takes Hengrui Medicine as the research object, collects, sorts and analyzes its patent application data, focusing on the field of anti-tumor drugs, starting from the field of kinase inhibitors, conjugates and other anti-tumor fields, and analyzing its patented technology. This paper analyzes its characteristics and current situation, summarizes the development of its patent technology and layout, and hopes to provide reference for the research and development direction and patent layout of other applicants.

Keywords: hengrui；medicine；patent；anti-tumor

江苏恒瑞医药股份有限公司作为国内最具创新能力的大型制药企业之一，始建于1970年，并于2000年在上海证券交易所上市，是国内最大的抗肿瘤药和手术用药研究和生产基地[1]，也是国家抗肿瘤药技术创新产学研联盟牵头单位。

在市场竞争的实践中，恒瑞医药坚持以创新为动力，打造核心竞争力，重视知识产权保护，抗肿瘤是恒瑞医药提出发明专利申请量最多的领域，反映出其重视程度，因此有必要对该领域内的专利技术进行系统分析、总结，以期了解恒瑞医药的核心技术及其发展趋势。

癌症是目前对人类威胁最大的一类疾病，治愈癌症成为是患者最强的愿望。抗肿瘤药物作为治疗癌症的重要手段，虽然开发门槛高，但同时也能够带来巨额利润，无疑成为众多医药企业争相研发的热点。恒瑞医药也正是瞄准该领域，进行了持续不断的研发，经过十几年的努力，其抗肿瘤药物的销售额稳居中国市场首位，同时也在国际市场占得一席之位。

恒瑞医药十分注重抗肿瘤药物的全球布局。图2为恒瑞抗肿瘤药物专利申请量随时间的变化趋势图，从中可以看出抗肿瘤专利申请量一直处于上升趋势。

1 抗肿瘤药物专利申请总体情况

从适应症为肿瘤的申请数量来看(图1)，截止2017年5月，恒瑞医药在肿瘤治疗领域的申请量占全部申请量的39 %，共计153件，是其最主要也是最重要的研发领域。其中为PCT的案件98件，占到肿瘤治疗领域的 %，占总申请量的25 %，反映出

图1 抗肿瘤药物专利申请分析

Fig.1 Anti-tumor drug patent application analysis

图2 恒瑞抗肿瘤药物专利申请量随时间的变化趋势

Fig.2 The trend of patent application of Hengrui anti-tumor drugs over time

2 抗肿瘤药物专利技术分析

根据世界卫生组织对药品的官方分类系统(ATC)，抗肿瘤药物分为单克隆抗体、蛋白激酶抑制剂、抗代谢药物、长春花生物碱和其他植物产品、烷化剂、铂抗肿瘤类、抗肿瘤抗生素、其他等8类，从恒瑞申请的关于抗肿瘤药物的专利来看，几乎涉及了上述所有类别的药物，尤其以蛋白激酶抑制剂(特别是酪氨酸蛋白激酶抑制剂)最多。

2.1 激酶抑制剂

在激酶抑制剂方面，恒瑞坚持自主研发，2004年首次提出了作为蛋白激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物(CN200580020883.1、CN200510107402.2)，2006年为蛋白激酶尤其是酪氨酸激酶抑制剂申请的爆发期，共涉及5类化合物，吡咯取代的嘧啶酮衍生物(CN200610072406.6)、吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物(CN200610065002.4)、吡咯并六元N杂环羟基吗啡啉类衍生物

[收稿日期] 2019-01-10

[作者简介] 齐洁(1987-)，女，河北人，硕士研究生，主要研究方向为药物制剂。刘明，于秀培为共同第一作者。

2019年 第4期 广 东 化 工 第46卷 总第390期 www.gdchem.com · 123 ·

(CN200710141874.9、CN200610122000.4)、吡咯并六元杂环化合物(CN200610065001.X)、吡咯并哒嗪类衍生物(CN2006100849.0)。

2007、2008年就作为酪氨酸激酶抑制剂使用的喹唑啉类衍生物申请了两篇专利(CN200810127622.5 TW97141139A)。2008年恒瑞还迎来了其核心专利申请CN200810149651.1，涉及N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐，是在CN02138671.4(申请人为南京凯衡科贸有限公司)基础上研发出的可药用盐，尤其是甲磺酸盐或盐酸盐，解决了原化合物在使用过程中存在的稳定性、生物利用度等问题，该专利进入了全球11个国家，此专利对应的“甲磺酸阿帕替尼片”(商品名为艾坦)是恒瑞在国家重大新药创制科技重大专项支持下自主研制的国家1.1类新药，是我国在肿瘤治疗领域的重大突破，2015年上市，2016年销售业绩达到近10亿，成为恒瑞旗下的“明星”产品，2017年4月，更是成为纳入新版医疗保险目录谈判范围的44个品种之一。2016年恒瑞进一步就阿帕替尼尤其是其甲磺酸盐的制备方法提出申请(CN2016105909.1)，具体而言，该方法选用有机溶剂精制析晶获得阿帕替尼，该方法操作简便，成本低，适合于大规模生产。

2009年至2012年间，参考国外成熟结构，设计出一类6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物等一系列化合物，保持了强劲地发展势头(CN201080030048.7、CN201010109040.1、CN200910195823.3、TW2011000105215)。2014年针对葛兰素史克开发的原研药物拉帕替尼及其盐存在的引湿性、晶型稳定性等问题，恒瑞就拉帕替尼二苯磺酸盐及其晶型提出了专利申请(CN201410781161.9、CN201410781972.9)。

2009年开始关注到Plk激酶抑制剂(CN201180002067.3等)、mTOR/PI3K激酶抑制剂(CN201280004332.6等)、mTOR激酶抑制剂(CN2011102958.7等)、PI3K激酶抑制剂(CN201380021201.3)等新靶点药物，进展迅猛，进入2013年，更进一步开发出MEK激酶抑制剂(CN201480003661.8、CN201680001860.4等)和周期素依赖性蛋白激酶抑制剂(CN201480001855.4等)；2014年至今，在研发新靶点药物的同时，还对之前通式结构中的最优具体化合物进行了专利申请，如5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮L-苹果酸盐(CN201680000679.1)。 2.2 偶联物领域

在偶联物领域，虽然专利数量不及激酶抑制剂，但均属于核心技术，后期产品前景良好。2006年、2008年、2011年分别提出了水溶性聚合物修饰的G-CSF偶联物以及聚乙二醇干扰素偶联物两类专利申请，共计5件(CN200610142737.2、CN201410394786.X等)，可用于肿瘤的辅助治疗，对应药物19-K上市后预计或成为恒瑞的又一支柱产品。紧跟当前的研发热点，2014-2015年提出了4件关于抗体-药物偶联物的专利申请(CN201580002231.9、CN201680001857.2等qiye)，由此开发的SHR-A1201、冻干注射剂SHR-A1043均是国内制药领域的开辟之作。

(上接第118页)

[4]Sorli S C，et al．eds．Apelin is a potent activator of tumour neoangiogenesis．Oncogene，2007，26：7692-9． [5]Khaksari M，et al．Apelin-13 protects the brain against ischemic reperfusion injury and cerebral edema in a transient model of focal cerebral ischemia．J Mol Neurosci，2012，48(1)：201-8．

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2.3 其他抗肿瘤领域

在其他抗肿瘤领域，恒瑞医药也不间断地提出了高水平的申请，形成了若干个核心技术群，从早期的紫杉酚衍生物，到伊利替康脂质体，再到血小板生成素模拟物、替吉奥制剂等，均形成了良好的专利保护。在抗肿瘤领域呈现全面开花的态势。

恒瑞医药不放过任何肿瘤治疗领域的热点，例如肿瘤免疫治疗，肿瘤免疫治疗是充分利用、调动肿瘤患者体内的杀伤性T细胞，对肿瘤进行杀伤作用，它可能是最有效的也是最安全的治疗肿瘤的途径，其中T细胞的肿瘤免疫治疗又处于其核心位置，程序性死亡分子1(programmed death-l,PD-l)是1992年发现的表达在T细胞表面的一个蛋白受体，参与到细胞的凋亡过程之中。目前有多家制药公司都在研发针对PD-1的单克隆抗体，恒瑞医药申请的CN201480011008.6，提供了一种有着高亲和力、高选择性、高生物活性的PD-1抗体或其抗原结合片段，该药物在国内处于临床或临床审批阶段，国际市场则有偿许可给了美国Incyte公司。

在肿瘤辅助治疗上，恒瑞医药的血小板生成素模拟物可用于治疗化疗后血小板减少症，分别于2008、2009、2015年申请了共10件专利，对应药物海曲泊帕也处于临床试验中。

3 小结

恒瑞医药研发、经营情况均十分稳健，抗肿瘤药品更是其强势领域，经过十几年的专利布局，几乎涉猎了全部类型的抗肿瘤药物，又最为关注酪氨酸激酶抑制剂。产品未动，专利先行，在此过程中恒瑞医药形成了较成熟的专利申请策略，参考已上市或在研药物的结构，设计类似但又存在明显差异的类似物，初步研究显示有活性的化合物当即被提出专利申请，这些专利多请求保护通式化合物，以期对类似结构化合物进行充分的前期保护，再继续研发通式中的具体结构化合物，选择活性最好的化合物继续申请专利，并围绕该化合物的盐、晶体进行全方位的专利布局，成功地塑造了几个重磅专利药物。另外，在原研药基础上的仿制研究也在不断进行，毕竟仿制药物的研发成本低、疗效确切，是企业创收的重要来源，伊立替康、替吉奥等均是极其重要的仿制产品。成熟产品的积累为新药的研发提供了有力的保障，使得恒瑞医药有资本且有能力跟进当前国际热点，并积极筹备研发项目，如抗体-药物偶联物、PD-1抗体，进展迅速，成果显著，成功跻身国际前列，还通过有偿许可的方式与国际大型制药企业合作，这显然离不开其拥有的核心先进技术。总体而言，恒瑞医药上述专利布局的方式和发展模式值得企业学习借鉴。

参考文献

[1]茅宁莹，彭桂花，张文杰．企业史视角下制药公司的发展：以恒瑞医药为例[J]．中国药物经济学，2017()3)：8-14．

(本文文献格式：齐洁，刘明，于秀培．恒瑞医药抗肿瘤药物专利布局分析[J]．广东化工，2019，46(4)：122-123)

(本文文献格式：黄雪龙，涂剑．Apelin/APJ系统与疾病[J]．广东化工，2019，46(4)：118)