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脓毒症急性肾损伤肾脏细胞凋亡通路的研究进展

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中国现代医生2017年1月第55卷第2期 ・综 述・ 脓毒症急性肾损伤肾脏细胞凋亡通路的研究进展 张伟 孙仁华。‘ 呼邦传 1.浙江中医药大学第二临床医学院,浙江杭州310053;2.浙江省人民医院重症监护室.浙江杭州310014 【摘要】脓毒症在重症监护病房(tcu)具有较高的发病率和死亡率,也是ICU患者急性肾损伤(Acute Kidney Injury AKI)发生的首要病因。迄今为止,脓毒症肾功能损伤尚无有效的方法可以防治,主要是脓毒症肾损伤发病过程复 杂,且众多因素参与其中,包括肾脏血流动力学改变、炎症介质浸润、肾血管内皮细胞功能紊乱、肾脏细胞凋亡。 其中,肾脏细胞凋亡机制,特别是肾小管上皮细胞凋亡可能在脓毒症急性肾损伤中起关键作用。因此,本文主要 就脓毒症致AKI肾脏细胞凋亡机制通路进展做一综述,期望为临床治疗脓毒症提供一定帮助。 【关键词]脓毒症;急性肾损伤;细胞凋亡;线粒体途径;死亡受体途径;内质网途径 ’ 【中图分类号】R459.7 【文献标识码】A 【文章编号】1673—9701(2017)02—0165—04 Research progress of renal cell apoptosis pathway in sepsis acute kidney injury ZHANG Wei SUNRenhuae HUBangchuan。 1.The Second Clinical Medical College of Zhejiang Chinese Medicine University,Hangzhou 310053,China;2.Depa ̄. ment of Intensive Care Unit,Zhejiang Province People S Hospital,Hangzhou 3 10014,China 【Abstract】Sepsis has high morbidity and mortality in intensive care unit(ICU),and it is also the primary cause of acute kidney injury(AKI)in ICU patients.So far,there is no effective method to prevent and treat sepsis induced renal injury, because the pathogenesis of sepsis induced renal injury are complicated and many of the factors involved in it.Such as, renal hemodynamics changes,inflammatory mediator infiltration,renal vascular endothelial dysfunction and renal cell apoptosis.Renal cell apoptosis mechanism,especially renal tubular epithelial cell apoptosis may play a key role in sep— sis induced AKL Therefore,this article is mainly on the development of renal cell apoptosis pathway in sepsis induced AKI.We hope to provide some help for clinical treatment of sepsis. 【Key words】Sepsis;Acute kidney i ̄ury;Apoptosis;Mitochondria apoptosis pathway;Death receptor pathway;Endo・ plasmic reticulum associated death 脓毒症在重症监护病房(intensive care unit.ICU) 的器官功能障碍【4]。肾脏是脓毒症脏器受累靶器官之 具有较高的发病率和死亡率【lJ。肾脏是最易受损器官 一,随着对脓毒症致AKI发病机制的深入研究,目前 之一,脓毒症也是ICU患者急性肾损伤(acute kidney 认为脓毒症致AKI发生受多因素影响,包括炎性瀑布 injury,AKI)发生的首要病因,脓毒症患者一旦合并 样反应直接损伤[51;。肾内皮细胞损伤,微血栓形成 ; AKI可加重其疾病的演变过程。增加多脏器衰竭及死 肾脏血流动力学的改变f5f8,9]:免疫功能障碍 ;肾脏细 亡风险[21。迄今为止,脓毒症肾功能损伤尚无有效的方 胞凋亡等。尽管关于脓毒症致AKI机制的研究不断 法可以防治。主要是脓毒症肾损伤发病过程复杂.且 深入,但脓毒症AKI患者的预防及预后仍不容乐观。 众多因素参与其中,包括肾脏血流动力学改变、炎症 脓毒症致AKI是一个连续性的发病过程,在早期以 介质浸润、肾血管内皮细胞功能紊乱、肾脏细胞凋亡。 肾血流再分布异常导致的相对灌注不足以及能量代 其中,肾脏细胞凋亡机制,特别是肾小管上皮细胞凋 谢利用障碍为主;其后以肾脏炎症反应和细胞凋亡为 亡可能在脓毒症急性肾损伤中起关键作用[3]。 主要表现,提示肾脏细胞凋亡可能在脓毒症致AKI 中起着关键性作用【“ 。因此,阐明脓毒症肾脏细胞凋 1脓毒症急性肾损伤发病机制 亡机制,可能对脓毒症致AKI的预防、靶向性治疗及 脓毒症指感染导致宿主机体产生失控反应引起 改善预后具有重要意义。 【基金项目】浙江省公益性技术应用研究(2014C37023);浙江 省重点科技创新团队项目(201 1R50018-09) 2肾脏细胞凋亡与脓毒症AKI .・通讯作者 细胞凋亡是由基因的程序性细胞死亡,生理 CHINA MODERN DOCTOR VO1.55 No.2 Januaw 2017 ・综 述・ 中国现代医生2017年1月第55卷第2期 是细胞凋亡的生死开关[2o 。 性的细胞凋亡对于维持组织器官的结构与功能的稳 信息交流的中心枢纽,定非常重要.然而,当病理性的有害因素作用于正常 MPTP开放可致线粒体肿胀、外膜破裂、细胞色素C 最终导致凋亡的发生。 宿主细胞.可导致细胞凋亡失调而使得细胞过度凋亡, 和凋亡诱导因子释放到胞质,超 引起器官功能障碍和自身免疫性疾病的发生,如脓毒 脓毒症时,各种有害因素引起肾脏组织细胞内ca +ROS产生增加,促使线粒体膜上的MPTP开放,诱 症急性肾损伤 。既往观点认为肾缺血及炎症因子打 载、 击造成的急性肾小管坏死(acute tubular necrosis,ATN) 导细胞凋亡的发生,引起细胞损伤、坏死,导致AKI在脓毒症AKI中起主导作用。然而,近年来众多研究 的发生【21_23]。 Caspase一3是线粒体细胞凋亡通路的终结者。 表明脓毒症肾脏损伤主要表现为肾脏细胞凋亡。在脓 rP的开放导致促凋亡蛋白如细胞色素C(Cyt—c) 毒症AKI患者肾活检标本中,Lerolle N等㈣通过光镜 MPr观察、TUNEL-染色及半胱氨酸天冬酶3(caspase~3) 从线粒体向细胞质释放,这一过程在细胞凋亡中发挥 活性检测三种不同的方法证实脓毒症致AKI患者存 重要作用。Cytc从线粒体释放进入细胞质,与细胞质 e一9相互作用,启 在广泛的肾小管上皮细胞凋亡。在另一项研究中,用 中其它两个蛋白Apaf—l和Caspas脓毒症患者的血浆刺激体外培养的肾小管上皮细胞 动Caspase活化,激活下游的Caspase一3完成相应底 和足细胞,可诱导细胞凋亡『l5】。然而,脓毒症是通过何 物的剪切,引起细胞凋亡级联反应。采用EPO治疗 种途径引起肾小管上皮细胞凋亡目前尚未完全明确。 Cantaluppi V等【l6]提出在脓毒症致AKI中以Fas和 Caspase家族为核心的细胞凋亡调节通路。目前,多数 学者认为脓毒症引起肾脏细胞凋亡主要通过两个经 LPS诱导脓毒症致AKI小鼠模型中,EPO通过与促红 细胞生成素受体(EPO—R)结合阻断细胞凋亡线粒 体通路,下调Bax/Bcl—xl基因表达,减少细胞色素c (Cytc)释放.,抑制Caspase一3表达[埘,从而降低。肾小管 典的细胞凋亡途径:线粒体介导细胞呼吸障碍的内源 上皮细胞凋亡。 性途径和死亡受体介导的外源性途径【 7I。此外,研究 此外.线粒体作为细胞的能量代谢中心,生成 表明近年来新发现的内质网应激启动细胞凋亡途径 ATP。在某种程度上,细胞ATP水平是区分细胞凋亡 与死亡的标志物㈣,脓毒症致AKI中ATP的耗竭,糖 也参与脓毒症肾脏细胞凋亡。 3脓毒症AKI肾脏细胞凋亡通路 3.1线粒体途径与肾脏细胞凋亡 原合成激酶3p(GsK3p)活性降低,Bax磷酸化作用增 强(0.57+0.03 VS 3.54_0.19.P<O.05),Caspase一3酶表达 增加.引起肾脏细胞凋亡 一,而细胞ATP的快速恢 细胞凋亡内源性线粒体途径开始于细胞氧化应 复可阻止细胞凋亡-27J,因此能量代谢在细胞凋亡中起 激的产生,包括ATP生成减少,活性氧(reactive oxy. 着重要的作用。 gen species,ROS)生成增多,促进一氧化氮(N0)生 因此,线粒体在脓毒症致AKI肾脏细胞凋亡中发 成。这些细胞应激产物随Bax/Bcl一2蛋白复合物进入 挥着关键性作用。是细胞凋亡的活动中心。 线粒体内,后与其他促凋亡基因促进细胞线粒体通透 3.2死亡受体途径与肾脏细胞凋亡 性增加。线粒体膜通透性转换孔(mitoehondrial perme. 死亡受体是细胞上的一种跨膜蛋白,细胞表面的 ability transition,pore,MPTP)开放。释放细胞素色C。 死亡受体接受胞外的凋亡信号刺激,并对凋亡信号进 最终通过激活Caspase一3凋亡效应分子,启动细胞 行传递,进而启动激活细胞内的凋亡机制。导致细胞 凋亡。 凋亡。死亡受体均属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超 Bcl一2家族蛋白在其中发挥着重要的调节作用. 家族.胞内具有蛋白水解功能的“死亡结构域”(death Bcl一2和Bax是该家族中最具代表性的抗凋亡因子和 domain,DD)。DD是死亡受体途径的始动效应区,可 促凋亡因子,在脓毒症中Bcl一2蛋白基因变异和Bax/ 传递死亡信号。进一步激活下游的Caspase一8,最终通 pase一3凋亡效应分子,启动细胞凋亡【l7J。 Bcl一2表达比率增加【l8】,细胞应激产物与Bax形成复 过激活Cas合物,引起线粒体通透性增加,启动细胞凋亡程序。在 细胞凋亡死亡受体途径启动的关键在于配体与 促红细胞生成素(EPO)治疗脂多糖(LPS)诱导脓毒症 受体的结合激活DD.在脓毒症致AKI中主要的死亡 致AKI小鼠模型中,脓毒症AKI组肾小管上皮细胞 受体/配体组合为Fas/Fas L和肿瘤坏死因子受体一1 Bax, ̄著性表达增加 。Bax通过与线粒体膜上的细胞 (TNFR1)/月中瘤坏死因子受体(TNF一0c)I2sJ。体外研究中 色素C电压依赖J生阴离子通道(voltage—dependent an. 已表明,将'LPS或脓毒症患者的血浆肾实干预肾质细 ion channel,VDAC)结合而促进MPTP开放,诱导细胞 胞.可诱导TNF—a ̄NFR1基因表达上调.Caspase一3 凋亡。 .  .活性增加,细胞凋亡增多 。在LPS诱导脓毒症AKI 位于线粒体内外膜之间的MPTP是线粒体内外 小鼠模型中,已证实TNFR一1基因敲除小鼠相比较未 CHINA MODERN DOCTOR Vo1.55 No.2 January 2017 中国现代医生2017年1月第55卷第2期 ・综 述・ 敲除小鼠较少发生肾脏细胞凋亡和炎性细胞浸润。在 4总结与展望 最近的两项脓毒症血致AKI小鼠研究中,可见到肾脏 细胞凋亡在脓毒症AKI发病机制中的作用为临 细胞凋亡,Fas/FasL和Bax/Bcl一2表达增加 ”。在敲 床干预提供了全新的靶点,Caspase家族为脓毒症致 除Fas基因的脓毒症致AKI小鼠肾组织中可见FasL AKI肾脏细胞凋亡3大途径的共同交叉点、理论上 溶解,肾小管上皮细胞凋亡减少[321。Caspase一3是线粒 Caspase抑制剂阻断细胞凋亡具有较好的临床应用前 体途径和死亡受体途径的交汇点。在LPS致脓毒症肾 景,然而,细胞凋亡涉及错综复杂的信号通路网络.脓 损伤小鼠模型中.TNF一0【基因及Caspase一3表达增加, 毒症致AKI细胞凋亡信号通路究竟是以哪种信号通 促进细胞凋亡。使用依达拉奉后,可明显抑制Cas. 路(线粒体通路、死亡受体通路和内质网通路)为主要 pase一3的表达和肾脏细胞凋亡『33】。 的凋亡信号传导通路?或者它们只是一个更加复杂的 3.3内质网应激与肾脏细胞凋亡 凋亡信号网络系统中的一部分?因此.未来期望更多 脓毒症引起机体的超炎症反应和免疫麻痹.导致 的关于脓毒症致AKI细胞凋亡其他途径的研究.从 内质网的改变.产生内质网应激(endoplasmic reticu. 而为临床干预脓毒症AKI提供更多的支持。 1um stress,ERS),ERS是一条新的细胞凋亡信号传导 通路,称之为内质网相关l生死亡(ER—associated death, [参考文献】 ERAD)途径。在脓毒症中持续的内质网应激将激活促 凋亡编码基因CHOP转录以及活化Caspase一12,激 [1】1孟东亮,邢海波,茅尧生 等.中性粒细胞明胶酶相关脂 活Caspase家族等下游的凋亡信号分子,从而诱导细 质运载蛋白对脓毒症继发急性肾损伤患者的早期预测 胞凋亡。 价值[J/CD].中华危重症医学杂志:电子版,2015,8(4): ERS即内质网腔内错误折叠、未折叠蛋白质聚集 224-229. 以及细胞内ca +离子平衡紊乱等引起细胞内一系列 [2】Majumdar A.Sepsis-induced acute kidney injury[J].Indian 反应。内质网应激是细胞内一种适应性保护机制,但 J Crit Care Med,2010,14(1):14—21. 是持续存在或过强时则最终诱导细胞凋亡,造成组织 【3】Langenberg C,BagshaW SM,May CN,et a1.The histopathol— 损伤。内质网应激由内质网伴侣分子和内质网应激感 ogy of septic acute kidney injury:A systematic review[J]. 受蛋白所介导 ERS伴侣分子表达增加,可提高 Crit Care,2008,12(2):R3 8_ l4]Mervyn Singer MD,Frcp,Clifford S,et a1.The third inter- ERS状态下细胞处理未折叠蛋白或抵御其他细胞应 national consensus definitions for sepsis and septic shock 激的能力, 在盲肠结扎穿孔的脓毒症大鼠模型中,肾 (sepsis-3)[J].JAMA;2016,315(8):801—810. 脏组织内质网伴侣分子糖调节蛋白78(glucose regu. 【5]Gomez H,Ince C,De,Backer D,et a1.A uniifed theory of 1ated proteins 78。GRP78)基因表达显著增加,提示大 sepsis-induced acute kidney injury:Inflamma(ion,micro— 鼠脓毒症状态下肾脏组织存在内质网应激I35'36]。 circulatory dysfunction,bioenergetics,and the tubular cell CHOP存在于细胞质内,在内质网应激时被活化 adaptation to injury[J]'.Shock 2014,4(1):3-11. 而转位至细胞核.是内质网应激相关性细胞凋亡中的 [6]Engelmann B,Massberg S.Thrombosis as an intravascular 重要转录调节因子,它能抑制细胞存活,促进凋亡相 effector of innate immunity[J].Nat Rev Immunol 2013,13 关蛋白Bcl一2生成,使得线粒体膜通透性改变,最终 (1):34—45. 诱导细胞凋亡【 。研究发现CHOP基因敲除能阻止内 [7 Mei7]er J,Henes J,Rosenberger P.Bleeding and coagu— 质网应激诱导的细胞凋亡,Esposito V等 报道在LPS lopathies.in critical care[J].N Engl J Med,2014,370(22): 诱导脓毒症致AKI小鼠模型中,CHOP基因敲除小鼠 2152—2153. 肾组织淋巴细胞凋亡水平是野生型小鼠的1.7倍。且 【8】Prowle JR,Bellomo R.Sepsis-associated acute kidney AKI程度更重。 injury:Macrohemodynamic and microhemodynamic alter— Caspase一12活化是ERS介导细胞凋亡的关键途 ations in the renal circulation[J].Semin Nephrol,2015,35 径之一.它定位于内质网外膜,在死亡受体或线粒体 (1):64—74. - [9]韩芳,吴爱萍,孙仁华.脓毒症急性肾损伤的早期诊断 凋亡途径中不被活化。Caspase一12被激活,通过激活 及生大黄的疗效研究[J].中国现代医生,2015,53(16): Caspase一3.导致细胞凋亡。在盲肠结扎穿孔致脓毒症 4-7. AKI大鼠模型中,CHOP和Caspase一12基因表达增 (101 Ayse Koekara,Mansur Kayatas.Renal cell apoptosis and 加,提示脓毒症AKI与内质网应激后凋亡途径诱导 new treatment options in sepsis-induced Acute Kidney 肾小管上皮细胞凋亡有关[351。 Injury[J].Renal Failure,2013,35(2):291—294 CHINA MODERN DOCTOR Vo1.55 No.2 Januaw 201 7 综 述・ 中国现代医生2017年1月第55卷第2期 【25】Wang Z,Havasi A,Gall J,et a1.GSK3heta promotes apoptosis after renal ischemic injury[]j.J Am Soc Nephrol, 2010,21(2):284-294. 【1 1】Lerolle N,Nochy D,Guerot E,et a1.Histopathology of . septic Shock induced acute kidney injury:Apoptosis and leukocytic infiltration[J].Intensive Care Med,2010,36(3): 471—478. [26】Kim M,Park SW,Kim M,et a1.Selective renal overex- pression of human heat shock protein 27 reduces renal [12】Havasi A,Borkan SC.Apoptosis and acute kidney injury[J]. Kidney Int,2011,80(1):29-40. [13】Suh SH.,Lee KE,Kim U,et a1.Alpha-lipoic acid attenu— ates lipopolysaccharide-induced kidney inju ̄[J].Clin Exp Nephrol,2015,19(1):82-91. 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