・ ３９２ ・ 国际消化病杂志２０１３年１２月 第３３卷第６期ｌｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２５，２０１３，Ｖｏ１．３３，Ｎｏ．６ ・综述・ 结直肠癌相关基因甲基化生物标志物的研究进展 陆宏娜张谢黄志刚 摘要：结直肠癌（ＣＲＣ）的发生是结肠上皮细胞恶性转化过程中的遗传学和表观遗传学改变累积的结 果。基因甲基化被认为是肿瘤发展过程中常见的分子改变，且往往发生在肿瘤早期，并可以在患者的粪便 和血液中被检测到，因此，基因甲基化状态的改变可作为肿瘤标志物用于结直肠癌的早期Ｉ临床诊断。此文 对与结直肠癌早期检测、转移及预后相关的基因甲基化的分子标志物作一综述。 关键词：结直肠癌；基因甲基化；分子标志物 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—５３４Ｘ．２０１３．０６．０１１ 结直肠癌（ＣＲＣ）是全球第３常见的恶性肿 瘤ｌ１］。从肿瘤的病因学角度分析，良性肿瘤（如息 的基因。 Ｎ—Ｍｙｃ下游调节基因４（ＮＤＲＧ４）是结直肠癌 肉）进展至恶性肿瘤是遗传学和表观遗传学改变积 累的过程。表观遗传学变异是在细胞分裂过程中 可遗传的、不涉及ＤＮＡ序列改变的基因组修饰作 用Ⅲ２］。其中基因启动子上的甲基化可以导致基因失 活，且往往发生在肿瘤早期，其检测有助于肿瘤的 早期诊断，以及评价肿瘤的发展、转移及预后，对指 的一种潜在的抑癌基因，其５ 端ＣｐＧ岛甲基化可使 该基因失活，从而使ＮＤＲＧ４基因ｍＲＮＡ和蛋白表 达降低。Ｍｅｌｏｔｔｅ等＿３ 在两组试验中发现，结直肠 癌患者的粪便ＤＮＡ样本中ＮＤＲＧ４基因甲基化高 表达，敏感性分别为６１ 和５３ ，特异性分别为 ９３ 和１００ 。Ｈｅｌｌｅｂｒｅｋｅｒｓ等¨４ 发现，结直肠癌患 导临床工作有重要意义。 １基因甲基化作为生物标志物 者粪便ＤＮＡ样本中抑癌基因Ｄａｂ２上游的转录因 子ＧＡＴＡ４区域的甲基化明显高于正常人，敏感性 ７１ ，特异性８４ 。Ｃｈｅｎ等 发现，位于Ｖｉｍｅｎｔｉｎ 分子生物标志物被定义为与生物成果相关的 生物变量，存在于一些胃肠道肿瘤中。对人类肿瘤 遗传和表观遗传修饰分子标志物的研究，为肿瘤检 测提供了新的途径。新的表观遗传标志物的鉴定， 第一个外显子上游的ＣｐＧ岛，在正常情况下非甲基 化，在结直肠癌中却有密集的甲基化，并与Ｄｕｋｅｓ 分期及肿瘤转移显著相关。从结直肠癌患者粪便 的ＤＮＡ中可检测到异常甲基化的Ｖｉｍｅｎｔｉｎ，特异 性为９０ ，但很少在正常结肠组织和正常人粪便 ＤＮＡ中检测到。 作为更易于使用且敏感性更高的检测方法，完善了 肿瘤的检测、治疗和整体预后。 １．１ 有关早期检测的生物标志物 由于结直肠癌无症状的临床前期时间较长，因 此对结直肠癌的早期筛查发现，并进行治疗，有助 于降低结直肠癌的发病率及死亡率。寻找较高灵 敏性和特异性的标志物，对结直肠癌的诊断是十分 必要的。血清和粪便中ＤＮＡ的启动子甲基化检测 基因启动子甲基化导致分泌型卷曲相关蛋白 （ＳＦＲＰ）沉默，从而激活Ｗｎｔ／Ｊ３一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路， 这与包括结直肠癌在内的多种肿瘤发生相关。 Ｗａｎｇ等 发现甲基化的ＳＦＲＰ１在结直肠癌、腺 瘤、结直肠息肉患者及正常人粪便ＤＮＡ中的检测 为结直肠早期肿瘤非侵入性筛查手段提供了可能。 １．１．１ 粪便ＤＮＡ中的基因甲基化 检测粪便中 的肿瘤源性ＤＮＡ的改变是一种新的、潜在的非侵 人性结直肠癌检测手段。最近的研究发现，在结直 率分别为８９．７ 、６４．７ 、３５．３ 和１Ｏ ，甲基化 ＳＦＲＰ２的检出率分别为８２．１ 、５５．９％、２９．４ 和 ５ 。研究还发现ＳＦＲＰ１和ＳＦＲＰ２的甲基化与患 者的性别、年龄、肿瘤分期、位置及病理分型无关， 且可以在肿瘤发生的早期检测到甲基化的ＳＦＲＰ１ 肠癌患者的粪便中可检测出越来越多异常甲基化 和ＳＦＲＰ２。然而，在结直肠癌患者粪便标本中识别 基金项目：宁波市社会发展项目（２０１１Ｃ５００２２） 甲基化的基因，需要高灵敏性或特异性的方法才能 应用于临床。 作者单位：３１５２１１ 宁波大学医学院（陆宏娜）；３１５０４０浙江省 宁波市医疗中心李惠利医院消化科（张谢，黄志刚） 通信作者：黄志刚，Ｅｍａｉｌ：ｈｕａｎｇｚｇ＠ｆｏｘｍａｉｌ．ｃｏｒｎ １．１．２ 血清／血浆中的基因甲基化 循环外周血 （ＰＢ）的肿瘤细胞，可能反映了某些肿瘤的生物学特 国际消化病杂志２０１ ３年１２月 第３３卷第６期Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２５，２０１３，Ｖｏ１．３３，Ｎｏ．６ ・３９３・ 性，同时可以预测肿瘤转移和复发的可能性。ＰＣＲ 检测方法可以在血浆肿瘤ＤＮＡ中检测及量化基因 遗传和表观遗传的改变。 Ｌｅｕｎｇ等 在结直肠癌患者的血清中检测ＡＰＣ、 ＭＬＨ１和ＨＬＴＦ３三个基因的甲基化情况，敏感性分 别为６ 、４３ 、３４ ，而特异性分别为９８ 、９８ 、 １００Ｖｏｏ。Ｅｂｅｒｔ等 发现ＡＬＸ４在结直肠癌患者的血 清中存在高甲基化，敏感性和特异性分别为８３ ９／６、 ７０Ｖｏ。Ｌｏｆｔｏｎ－Ｄａｙ等 ］最近提出了一项确定高性能 标志物检测的策略，用来检测血浆中结直肠癌特定的 甲基化ＤＮＡ。在结直肠癌患者的血浆ＤＮＡ中 ＴＭＥＦＦ２（ＴＰＥＦ／ＨＰＰ１）、ＮＧＦＲ、ＳＥＰＴ９基因甲基化 检测的灵敏性都超过５０ ９／６（５６ 、５１ 、６９ ９／６），特异性 超过６９ （６９ Ａ、０８４ 、８６ ）。 粪便和外周血的ＤＮＡ甲基化标志物检测可能 会提高结直肠癌患者的诊断和监测，作为一种相对 容易的、非侵入性的检查方法，在结直肠癌的筛查 中具有良好的应用前景。 １．２有关转移的生物标志物 肿瘤细胞的转移涉及很多分子的变化，包括肿 瘤相关基因ＣｐＧ岛的异常基因甲基化。因此，与转 移或晚期结肠癌相关的甲基化特异性标志物的检 测，将有助于了解结肠癌到邻近组织、淋巴结或身 体远处部位的扩散情况，还有利于评估肿瘤的复 发。ＣＤＫＮ２Ａ／ｐ１６在低分化、有淋巴转移的晚期进 展期结直肠癌中存在频繁的甲基化［１。］。ＤＫＫ－１是 一个ｗｎｔ信号拮抗剂，只有在进展期的结直肠癌中 存在甲基化＿１ 。 在其他肿瘤中，ＡＰＣ和ＥＳＲ１的启动子甲基化 与癌变的早期阶段密切相关＿１。 。在结肠癌转移 中，ＡＰＣ甲基化在肝转移中发现较多ｌ１ ，在结直肠 癌ＵＩＣＣ分期Ｉ和Ⅱ级患者的淋巴结组织中检测到 ＥＳＲ１甲基化¨１ 。ＨＡＣＥ１是一种Ｅ３泛素连接酶， 可能与结直肠癌的恶性潜能有关。近日发现 ＨＡＣＥ１的甲基化与肿瘤大小有关。在甲基化 ＨＡＣＥ１存在的结直肠癌中发现有淋巴结转移的趋 势较高 。 其他基因如ＨＰＰ１／ＴＰＥＦ基因的甲基化在原 发结直肠癌的早期阶段（７７ ）以及肝转移癌 （７９ ）中都有较高的发生率，ＩＤ４基因甲基化发生 在５３ 的原发癌中，在肝转移癌中发生率为７３ ， 但在正常的上皮细胞及腺瘤中未发现。在原发结 直肠癌中，ＩＤ４的基因甲基化与肿瘤病理分级以及 患者的低生存率有关（Ｐ：０．００６６）［１ １６］。 １．３有关预后的生物标志物 结直肠癌的预后受很多因素的影响，与患者自 身状况及肿瘤本身有关。肿瘤的ＴＮＭ分期能为肿 瘤的预后提供重要的信息，并决定着肿瘤的治疗方 案，且淋巴结转移是最重要的影响预后的因素之一。 研究发现，ＨＬＴＦ的甲基化与肿瘤的大小、转 移、肿瘤分期显著相关。此外，ＨＬＴＦ甲基化的患 者其结直肠癌的复发相对危险率为２．５（９５ＶｏＣＩ： １．１～５．６，Ｐ＝０．０２３）Ｅ１７］。同样，在检测结直肠癌患 者的外周血ＤＮＡ样品中发现，甲基化ＤＦＮＡ５的检 出率为４８ ，在正常对照组中ＤＦＮＡ５甲基化检出 率只有１２％。重要的是，在外周血样品中，ＤＦＮＡ５ 的甲基化与结直肠癌患者淋巴结转移以及远处转 移显著相关（Ｐ＝０．０２７）Ｅｌｓ］。 １．４有关疗效的生物标志物 有３０ ～４Ｏ 的肿瘤患者接受了不必要的基 础化学治疗，这些辅助治疗不仅没有对患者的疾病 产生疗效，还带来了有害的不良反应。目前，尚无 法确定哪些结直肠癌患者能从辅助化学治疗中 获益 。 Ｏｇｉｎｏ等ｌ＿２【）＿通过对３Ｏ例结直肠癌患者基因的 １３个ＣｐＧ岛位点的甲基化情况和其临床表现进行 研究，发现有ＣＩＭＰ存在的患者预后差，且对５一氟 嘧啶和以伊立替康为基础的治疗效果差。最近， Ｊｏｖｅｒ等＿２ 研究发现，存在ＣＩＭＰ的结直肠癌患者未 接受５一氟嘧啶治疗比接受治疗者有更高的生存率。 ＭＧＭＴ启动子的甲基化可能适用于结直肠癌疗效的 预测，甲基化导致ＭＧＭＴ失活，可影响机体对烷化剂 为基础的化学治疗的治疗效果＿２ 。此外，研究还发 现ＷＲＮ基因启动子上ＣｐＧ岛的甲基化者，接受伊立 替康化学治疗可获得更长的生存时间＿２ 。 ２ 结论 肿瘤基因特异性位点的甲基化在癌变过程中 起着关键作用，并可在肿瘤患者的血液或体液样本 中被检测到，但在临床上应用表观遗传学改变来发 现肿瘤和肿瘤复发，监测肿瘤治疗的反应，以及预 测肿瘤预后仍需进一步研究。因此，发现高特异性 和敏感性的甲基化基因作为肿瘤特异性的标志物 对普通人群进行早期筛查，将有助于结直肠癌的早 期发现，也有利于结直肠癌的预后并减少复发。 参 考 文 献 １ Ｊｅｍａｌ Ａ，Ｍｕｒｒａｙ Ｔ，Ｗａｒｄ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２００５． ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ，２００５，５５：１０－３０． （下转第４０５页） 垦 化病杂志２０１３年１２月 第３３卷第６期Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２５，２０１３，Ｖｏ１．３３，Ｎｏ．６ ・４０５・ 读者・作者・编者 关于撤销《利福昔明治疗肝性脑病的观察》一文的声明 经本刊编辑部对已发表的文章进行复核，发现《利福昔明治疗肝性脑病的观察》一文，作者：杨光，刊登 于《国际消化病杂志￣２０１３年第２期１３９～１４１页，该文设计欠科学、用药不合理、违反伦理。经与作者联系 证实上述问题。经编辑部研究决定予以撤销该文，并请读者不参阅、不引用该“问题”论文。 《国际消化病杂志》编辑部 （上接第３９３页） ２ Ｋｉｎｚｌｅｒ ＫＷ，Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ Ｂ．Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌ１，１９９６，８７：１５９—１７Ｏ． ｐａｔｔｅｒｎｓ ｄｅｆｉｎｅ ｔｗｏ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｔｉｃ ｐｏｌｙｐ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｇｕｔ，２００４，５３：５７３—５８０． Ｈ－ｈｉ Ｋ，Ｓａｋａｔａ Ｍ，Ｓａｋｕｒａｂａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ａｂｅｒｒａｎｔ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＨＡＣＥ１ ｇｅｎｅ ｉｓ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａ１ ｃａｎｃｅｒ．Ａｎｔｉｅａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００８，２８：１５８１—１５８４． ３ Ｍｅｌｏｔｔｅ Ｖ．Ｌｅｎｔｊｅｓ ＭＨ，ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ ＳＭ．ｅｔ ａ１．Ｎ—Ｍｙｃ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ ４（ＮＤＲＧ４）：ａ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｔｕｍｏｒ ＂ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｎａｔ１ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，２００９，１０１：９１６～９２７． Ｕｍｅｔａｎｉ Ｎ，Ｔａｋｅｕｃｈｉ Ｈ，Ｆｕｊｉｍｏｔｏ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＤ４ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｅｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ４ Ｈｅｌｌｅｂｒｅｋｅｒｓ ＤＭ，Ｌｅｎｔｊｅｓ ＭＨ，ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ ＳＭ，ｅｔ ａ１． ＧＡＴＡ４ ａｎｄ ＧＡＴＡ５ ａｒｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｎｆａｖｏｒａｂｌｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００４，１０：７４７５—７４８３． ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａ１ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００９，１ ５： ３９９０ ３９９７． Ｅｂｅｒｔ ＭＰ，Ｍｏｏｎｅｙ ＳＨ，Ｔｏｎｎｅｓ－Ｐｒｉｄｄｙ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙ— ｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＴＰＥＦ／ＨＰＰ１ ｇｅｎｅ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００５，７：７７１—７７８． ５ Ｃｈｅｎ ＷＤ，Ｈａｎ ＺＪ，Ｓｋｏｌｅｔｓｋｙ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｆｅｃａｌ ＤＮＡ ｏｆ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｎｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ｈ ｅｒｂｓｔ Ａ，Ｗａｌｌｎｅｒ Ｍ，Ｒａｈｍｉｇ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｌｉｃａｓｅ ｌｉｋｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ａｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｖｉｍｅｎｔｉｎ ｇｅｎｅ．Ｊ ＮａｔＩ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，２００５，９７：１ １２４ １ １３２． ６ Ｗ ａｎｇ ＤＲ，Ｔａｎｇ Ｄ．Ｈ ｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ ＳＦＲＰ２ ｇｅｎｅ ｉｎ ｆｅｃａｌ ＤＮＡ ｉｓ ａ ｈｉｇｈ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ．Ｅｕｒ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００９，２ １：５６５ ５６９． Ｋｉｍ ＭＳ，Ｌｏｕｗａｇｉｅ Ｊ，Ｃａｒｖａｌｈｏ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｍｏｔｅｒ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｎｃｏｓｔａｔｉｎ ｍ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｅｔａ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｗｏｒ１ｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１，２００８，１４： ５２４ ５３１． ７ Ｌｅｕｎｇ ＷＫ，Ｔｏ 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