血清磷脂酶a2受体抗原及抗体水平在特发性膜性肾病中的临床价值

2019年11月

血清磷脂酶A2受体抗原及抗体水平在特发性膜性肾病中的临床价值张晓菊1，李宏护2，孔旋3，于萧4，姜铭1*，刘阿庆1，李锋

1

（1.空军军医大学西京医院，陕西西安，710032；2.兴平市人民医院，陕西兴平，713100；

3.西安航空学院，陕西西安，710032；4.陕西中医药大学，陕西咸阳，712000）

摘要：目的研究磷脂酶A2受体（PLA2R）抗原及其抗体在特发性膜性肾病（IMN）患者中的分布特征，探讨PLA2R抗原和抗体

在免疫抑制治疗后的变化情况及其与治疗转归之间的关系。方法选择在我院经肾活检确诊为IMN的43例患者为研究对象，

所有患者均接受免疫抑制治疗（糖皮质激素+环磷酰胺或他克莫司），到达治疗终点后再次接受肾活检。探讨PLA2R抗体与肾小球PLA2R抗原分布情况以及免疫抑制治疗后IMN患者PLA2R抗体与抗原变化情况。结果43例患者中，29例（67.44%）血清PLA2R抗体阳性，其中28例（96.55%）伴有PLA2R抗原阳性；14例PLA2R抗体阴性的患者中，9例（64.29%）肾小球PLA2R抗原沉积阳性。43例患者中，PLA2R抗原的总阳性率显著高于抗体阳性率（P约0.05）。抗体阳性组抗原阳性率显著高于抗体阴性组（P约0.05）。达到缓解的16例中，治疗前有6例血清PLA2R抗体阳性，治疗后5例转阴，1例下降，另有10例持续阴性；治疗后，缓解组的PLA2R抗体水平显著低于治疗前（P约0.05）。无效的17例中，治疗前有15例血清PLA2R抗体阳性，治疗后仅有2例转为阴性，4例下降，其余9例抗体持续阳性并升高。复发的10例中，治疗前有8例血清PLA2R抗体阳性，治疗复发后有3例持续升高，3例下降，2例转为阴性。无效组和复发组的抗体阳性率及抗原阳性率均高于缓解组（P约0.05）。结论PLA2R抗体及抗原均可随治疗结果而发生动态变化，持续的PLA2R抗原沉积可能是IMN治疗后复发的因素之一。

关键词：磷脂酶A2受体；抗体；抗原；特发性膜性肾病中图分类号：R692.3文献标志码：A文章编号：2096-1413(2019)33-0104-03

ClinicalvalueofserumphospholipaseA2receptorantigenandantibody

levelsinidiopathicmembranousnephropathy

ZHANGXiao-ju1,LIHong-hu2,KONGXuan3,YUXiao4,JIANGMing1*,LIUA-qing1,LIFeng1

(1.XijingHospitalofAirForceMilitaryMedicalUniversity,Xi'an710032;2.thePeople'sHospitalofXingpingCity,Xingping713100;3.Xi'anAeronauticalUniversity,Xi'an710032;4.ShaanxiUniversityofChineseMedicine,Xianyang712000,China)ABSTRACT:ObjectiveToinvestigatethedistributionofphospholipaseA2receptor(PLA2R)antigenandantibodyinpatientswithidiopathicmembranousnephropathy(IMN),toexplorethechangesofPLA2Rantigenandantibodyafterimmunosuppressivetherapyandtherelationshipbetweenthemandtreatmentoutcome.MethodsAtotalof43patientsdiagnosedasIMNbyrenalbiopsyinourhospitalwereselectedasthestudyobjects.Allpatientsreceivedimmunosuppressivetherapy(glucocorticoid+cyclophosphamideortamoxime),andreceivedrenalbiopsyagainattheendoftreatment.ThedistributionofPLA2RantibodyandglomerularPLA2Rantigen,aswellasthechangesofPLA2RantibodyandantigeninIMNpatientsafterimmunosuppressivetherapywereexplored.ResultsOfall43patients,therewere29cases(67.44%)withpositiveserumPLA2Rantibody,and28casesofwhich(96.55%)withpositivePLA2Rantigen.Ofthe14patientswithnegativePLA2Rantibody,therewere9cases(64.29%)withpositivePLA2Rantigen.In43patients,thetotalpositiverateofPLA2Rantigenwassignificantlyhigherthanthatofantibody(P<0.05).Thepositiverateofantigenintheantibodypositivegroupwassignificantlyhigherthanthatintheantibodynegativegroup(P<0.05).Amongthe16patientswhoachievedremission,6caseswerepositiveforserumPLA2Rantibodybeforetreatment,5casesturnednegativeaftertreatment,1casedecreased,andanother10casesremainednegative;aftertreatment,thelevelofPLA2Rantibodyintheremissiongroupwassignificantlylowerthanthatbeforetreatment(P<0.05).Ofthe17caseswhoineffective,15caseswithpositiveserumPLA2Rantibodybeforetreatment,only2casesturnednegativeaftertreatment,4casesdecreased,andtheother9casescontinuedtobepositiveandincreased.Amongthe10casesofrecurrence,8caseswithpositiveserumPLA2Rantibodybeforetreatment,3casesincreasedcontinuously,3casesdecreasedand2casesturnednegativeaftertreatment.Thepositiveratesofantibodyandantigenintheineffectivegroupandtherecurrentgroupwerehigherthanthoseintheremissiongroup(P<0.05).ConclusionBothPLA2Rantibodyandantigencouldchangedynamicallywiththetreatmentresults.ContinuousPLA2RantigenpositivemaybeoneofthefactorsforrecurrenceofIMNaftertreatment.KEYWORDS:phospholipaseA2receptor;antibody;antigen;idiopathicmembranousnephropathyDOI:10.19347/j.cnki.2096-1413.201933044作者简介：张晓菊（1980-），女，汉族，陕西西安人，主治医师，硕士。研究方向：慢性肾脏病的中西医结合治疗。*通讯作者：姜铭，E-mail:Kknd_729@163.com.

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特发性膜性肾病（IMN）是一类原因不明的、肾小球基底膜下方抗原抗体复合物沉积所致的肾小球疾病，是成人原发性肾病综合征最常见的病理类型。IMN主要临床表现为大量蛋白尿和低白蛋白血症，其临床预后具有显著的不可预测性和多样性[1-2]。血清磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体及肾小球PLA2R抗原的发现对于阐明IMN的发病机制有重大作用，同时也是体及IMN抗的原特是定否生物与疾学标病志进物[3]。但是，除了诊断价值外，PLA2R抗

展、预后及对治疗的临床转归有关联呢？本研究正是从此出发，通过重复肾活检动态观察IMN患者在接受免疫治疗后PLA2R抗原沉积的动态变化，联合PLA2R抗体治疗前后的变化规律，探讨两者与IMN疾病进展、缓解或复发之间的关联，现报道如下。1资料与方法1.1一般资料

选取2016年1月至2017年1月在我院住院的43例IMN患者为研究对象，所有患者均由超声引导下经皮肾组织活检术病理检查结果明确诊断为IMN，并排除乙肝相关性肾炎、狼疮性肾炎、肿瘤相关性膜性肾病、器官移植、HIV抗体阳性、梅毒抗体阳性、重金属接触等患者。其中男25例，女18例；年龄38行耀经62皮岁肾，组织平均（活检50.27术，依并9.83签署）岁知情。患同者意书均同。意本在治研究疗经终医院点再伦次理

委员会批准。1.2方根法

据患者基线特征给予低盐、低脂、优质蛋白饮食，并予抗凝、降脂、利尿、ACEI或者ARB降压等支持治疗。在此基础上，所有患者给予口服醋酸泼尼松片（商品名：强的松；厂家：浙江仙琚制药股份有限公司；批准文号：国药准字H33021207；规格：5mg），0.5mg/（kg·次），1次/d，足量治疗8周后减量，以维持治疗剂量10mg/d口服4个月。同时联合静滴注射用环磷酰胺（[厂家：山西泰盛制药有限公司；批准文号：国药准字H14020373总体累积剂量；规格9.6：0.2g]或g/他支克）莫，0.8司胶g/囊次（[，厂家1次/：月杭，州治中疗美12华个东月制，药有限公司；批准文号：国药准字H20084514；规格：1mg），0.051.3观察mg/（kg·d），分2次口服，连续服用12月]分析指PLA2R标及疗效抗评体价与标肾准

治疗。小球PLA2R抗原分布情况及免疫抑制治疗后IMN患者PLA2R抗体与抗原变化情况。所有患者治疗前及观察终点时（经免疫抑制治疗12个月）检测24h尿蛋白定量、血浆白蛋白、肌酐和PLA2R抗体水平。24h尿蛋白定量、血浆白蛋白和肌酐的检测方法统一采用罗氏全自动生化仪（厂家：上海名元实业有限公司；型号：XR320检测（试剂盒），血清厂家PLA2R：德国抗EUROIMMUN体水平采用酶公司联免疫），设置吸附逸法20（ELISARU/mL）为PLA2R抗体阳性（试剂盒说明书），所有操作按说明书进行。

肾病理活检采用超声引导下经皮肾组织穿刺术，制作组织石蜡块，连续切片成厚约1.5滋m切片，行肾小球PLA2R抗原免疫荧光染色。

疗效评估参考24h尿蛋白定量和血浆白蛋白水平，将所有患者分为缓解组（24h尿蛋白定量约3.5g，血浆白蛋白跃35g/L，肌酐上升约基线值的25%）、无效组（治疗未达上述部分缓解标

准）及复发组（治疗后缓解时间跃1月，24h尿蛋白定量跃3.5g）[4]

。

1.4统计采用学方SPSS18.0法

统计学软件处理数据，计数资料用n/%表

示，用字2检验，计量资料用x軃依s表示，采用非参数检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。2结果

2.1PLA2RPLA2R43例患抗体与肾小球PLA2R抗原分布情况

14患者中例（32.56%抗体者中，水有28）例患平（96.55%者为29血52例（67.44%）患者血清PLA2R抗体阳性，

清耀163）PLA2RRU/mL，平均（87.00依26.00）RU/mL。患者伴抗有体肾阴小性。球PLA2RPLA2R抗抗原体阳性阳性的（图1小）。球在PLA2R14例PLA2R抗原沉积抗为阳性，体阴性的余下患者中，的5有例9患例者（64.29%PLA2R）患抗者体肾与抗原均为阴性，占所有患者的11.63%。43例患者中，PLA2R抗原的总阳性率为86.05%（37/43），显著高于抗体阳性率的67.44%29/43）（P约0.05）。抗体阳性组抗原阳性率为96.55%（28/29），显著高于抗体阴性组抗原阳性率的64.29%（9/14）（P约0.05）。

图1

IMN患者肾小球PLA2R抗原免疫荧光检测注：肾小球PLA2R抗原沉积免疫荧光染色，PLA2R抗原沿肾小球毛细血管袢呈颗粒样沉积（箭头处）。2.2免疫所有抑43制治例疗患后者均IMN完成患者为期PLA2R12个月抗的体免疫与抗抑原制变治化情况

疗，进行

第2次肾活检前，有16例（37.21%）达到完全或者部分缓解，17发。例（达39.53%到缓解）的未达16到例缓患解者中，，另有治疗10前有例（23.26%6例血）清达PLA2R到缓解后抗复体阳性，治疗后5例转阴，1例下降，另有10例持续阴性；治疗后，缓解组的PLA2R抗体水平显著低于治疗前（P约0.05，表1）。无效的17例患者中，治疗前有15例血清PLA2R抗体阳性，治疗后仅有2例转为阴性，4例下降，其余9例抗体持续阳性并升高。复发的10例患者中，治疗前有8例血清PLA2R抗体阳性，治疗复发后有3例持续升高，3例下降，2例转为阴性。达到缓解的16例患者中，首次肾活检有11例肾小球PLA2R抗原阳性，再次肾活检有3例转为阴性。无效的17例患者首次肾活检PLA2R抗原均为阳性，再次肾活检仅有1例出现PLA2R抗原强度下降，其余患者抗原强度均升高或保持不变。缓解后

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（复发的10例患者中，9例两次肾活检均提示PLA2R抗原阳性，另1例两次活检均为阴性。无效组和复发组治疗前、后的抗体阳性率及抗原阳性率均高于缓解组（P约0.05）。见表2。

表1

三组患者治疗前、后各项指标比较（x軃依泽）组别时间尿蛋白白蛋白肌酐（g/24h）（g/L）（滋mol/L）PLA2R（RU/mL抗）体缓解组（n=16）治疗前6.11依2.5723.35依5.80344.76依96.12117.00依29.00治疗后2.08依1.1435.97依6.95379.95依67.396.00依2.00*

无效组（n=17）治疗前6.24依2.6622.91依6.11350.23依91.62108.00依24.00*治疗后3.69依2.1929.61依8.27413.43依88.71146.00依31.00复发组（n=10）治疗前6.20依2.7323.17依5.95346.20依87.23113.00依23.00*治疗后3.26依1.8231.29依7.13384.07依78.4065.00依11.00注：与同组治疗前比较，*

P约0.05。表2

三组患者PLA2R抗体与抗原变化情况比较（n/%）指标时间缓解组无效组复发组（n=16）（n=17）（n=10）治疗前6/37.5015/88.24*（PLA2R阳性例抗数体/阳性阳性百分率）8/80.00*治疗后1/6.2513/76.47*6/60.00*首次活检11/68.7517/100.00*（PLA2R阳性例抗数原/阳性阳性百分率）再次活检8/50.0017/100.00*

9/90.00*9/90.00*

注：与缓解组同一指标比较，*

P约0.05。3讨论

物的沉IMN积。的Beck特征性病等[5]发现理变在化成为年肾IMN小球患基者底血侧清的中抗检测原抗到体抗复合

M型PLA2R（M型PLA2R）的自身抗体，并证明PLA2R可能是成年人IMN的重要靶抗原，从此开启了PLA2R受体及其自身抗体在IMN中的研究。根据Beck的研究结果，PLA2R抗体在基IMN本相患符者中的阳性[6]。因此，PLA2R率约为抗70%体可，作为与国内IMN相关的诊的研究断标志数物据报道

，并具有较好的灵敏度和特异度。另一些研究表明，PLA2R抗体水平与IMN疾病进展、预后之间具有相关性[7]

。但究竟是否PLA2R抗体水平可作为IMN预后标志物、预测治疗效果呢？本研究拟通过探究IMN患者免疫抑制治疗的效果与PLA2R抗体的变化水平之间的关系找出相关线索。

研究发现，

IMN患者肾小球PLA2R抗原的阳性率高于PLA2RPLA2R抗体的阳性率[8]，而在PLA2R抗体阳性的IMN患者中，性的IMN抗原患的阳性者中，也率高有约达65%95%左右以上。的患此者外PLA2R，在PLA2R抗原抗沉体积阴阳性[9]。因此，是否可以说明肾小球PLA2R抗原是比PLA2R抗体更敏感的诊断IMN的指标呢？PLA2R与抗PLA2R抗体在IMN患者体内共表达,且抗体具有特异性，因此检测血清中抗PLA2R研究的抗43体例水IMN平是患诊者中，断IMN29的例重血要参清PLA2R考指标抗。本体研究中，阳性，阳性纳入率为67.44%，在抗体阳性的患者中，有96.55%的患者伴有肾小

球PLA2R抗原的沉积；在14例PLA2R抗体阴性的IMN患者中，还有64.29%的患者肾小球PLA2R抗原沉积为阳性；43例患者中，PLA2R抗原的总阳性率高达86.05%，显著高于抗体阳性率的67.44%（P约0.05）。从这一方面来说，PLA2R抗原似乎是更敏感的诊断IMN的指标，并且是临床动态监测中容易忽视

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的指标。但是，PLA2R抗原的检测需要行肾活检，为有创性检查，可能发生肾组织出血、脓肿、感染等并发症，相比监测血清抗体来说临床可行性方面较差。

在IMN的治疗方面，免疫抑制是主要的治疗手段，临床上常用药物有糖皮质激素、环磷酰胺、他克莫司等，具有较高的临床缓解率。本研究中，对确诊IMN的患者采用了经典的激素联合环磷酰胺以及激素联合钙调磷酸酶抑制剂他克莫司，其均是目前临床治疗IMN的主流方案，总的治疗周期为12个月，研究结果显示，治疗的总体缓解率为37.21%，稍低于文献报道[10]，并有10例患者缓解后复发，考虑与本研究纳入的样本量少有关。为找出患者血清PLA2R抗体水平与肾小球PLA2R抗原沉积与IMN患者免疫抑制治疗效果、预后以及治疗转归之间的关系，笔者在治疗前、后监测血清PLA2R抗体水平的变化，并在治疗后对所有患者进行了第2次肾组织活检。与治疗疗效进行分析，发现治疗后缓解的患者中，其血清PLA2R抗体水平显著下降（P约0.05），甚至转阴，在这部分患者的肾小球PLA2R抗原与疾抗病治原沉疗积效也果有之下降间存或在转相关阴的性。趋势但是，，提笔示者PLA2R发现，PLA2R抗体、抗原转阴的比例显著低于抗体转阴的比例，提示PLA2R抗原更加稳定，也可能与疾病治疗后所处的时期有关。此外，通过分析无效组及复发组的患者PLA2R抗体和抗原变化发现，两组的抗体阳性率及抗原阳性率均高于缓解组（P约0.05），提示PLA2R抗体和抗原的阳性率可能与IMN治疗的缓解率之间具有相关性。对缓解后复发患者的分析发现，此部分患者均为肾小球PLA2R抗原阳性，提示肾小球PLA2R抗原持续阳性可能是IMN患者治疗后复发的风险因素之一。

综上所述，血清PLA2R抗体、肾小球PLA2R抗原检测或者联合检测可作为IMN的诊断标志物，具有较高的灵敏度和特异性，并且两者与IMN患者免疫抑制治疗的缓解率、复发风险具有相关性，具有重要的临床意义。参考文献：

[1]任杂志松,,2017,14(2):109-112.

李贵森.特发性膜性肾病的发病机制研究[J].实用医院临床[2]刘华莎莎实用,诊桑断晓与红治,刘疗珍杂志.特发,2017,31(1):82-84.

性膜性肾病诊断及治疗研究进展[J].中[3]马床研究雷雷,进黄展小[J].桐中国中西医,王明哲,等.PLA2R结合肾病抗杂志体在,2017,18(1):77-79.

特发性膜性肾病中的临[4]江膜罗性佳肾,病的冯益系宇统,房评向东价[J].,等实.他用克医学莫司杂志与环,2014,30(1):121-126.

磷酰胺比较治疗特发性[5]BECKpholipaseLH,BONEGIORGB,G佴RARDLAMBSAU,etal.M-type[6]nephropathy[J].NA2receptor金值美的丽Meta,任蕾分,析牟[J].凤Engl国云际,等JasMed,2009,361(1):11-21.

targetantigeninidiopathicmembranousphos原检.ELISA验医学检测杂志抗,2017,38(24):3429-3431,3439.PLA2R抗体对IMN诊断价[7]梁肾艳病的,张疗小玲效,及朱与清血,等清.肾PLA2R上腺皮抗质体激浓素联度合的免疫相关抑性制[J].剂广治东医学疗膜性,[8]2017,38(12):1897-1900.

李研究思莹进,展张[J].芝平现代,于检晶验,等医学.PLA2R杂志和,2017,32(5):161-164.

抗PLA2R抗体在膜性肾病中的[9]李受友体河1,抗薛原志与强临床的,彭翔,等相关.成人性特[J].中国发性现膜代性医肾药病杂志肾组织,2017,19(4):34-36.M型磷脂酶A2[10]王一医学茹综述,王,2016,23(3):526-530.

晋文.特发性膜性肾病的流行病学概况及治疗现状[J].