齐墩果酸的提取及药理作用研究现状

齐墩果酸的提取及药理作用研究现状

齐墩果酸的提取及药理作用研究现状

摘要：齐墩果酸作为五环三萜类化合物，因其在自然界中分布广泛、易提取、药用价值高等原因，成为医药研究的重要内容之一。通过查找归纳总结，得到四种提取方法：微波法、超临界CO2流体萃取法、醇提法和超声提取法。齐墩果酸的主要药理性质：降糖、降脂、保肝、护肾、抗肿瘤、双向免疫调节等作用。

关键词：齐墩果酸、提取、药理作用

1 引言

自古以来，人类就不间断的与各色各样的疾病作抗争，伴随出现的是医者前仆

后继的对药物和疾病的钻研。前有神农尝百草，后有屠呦呦研发青蒿素。作为

现在耳熟能详的抗生素，其实早在古代时古埃及人、中国人、和印第安人就已

经利用过霉菌来治疗感染的伤口了。只是当时并不了解霉菌的抗菌性与治疗疾

病之间的联系，直至1889年由Louis Pasteur的学生Paul Vuillemin首次提出antibiotic（抗生素）这个构想，在医药界抗生素真正引来了高速发展的时代。

随着时间的过去，无数人的经验和智慧总结，21世纪抗生素已经得到了空前的

发展。但是新的问题出现了：在这个时代人们的潜意识里，抗生素和耐药性中

间在不知不觉中似乎画上了等号。这场由抗生素带来的灾难在很长的一段时间

内成为人类死亡的重要原因，抗生素的耐药性造成的“无药可用”也成为了当

今需要攻克的主要问题之一。在现在的技术下，要想缓解抗生素耐药性带来的

影响，主要的研究方向就放在：研发新的抗生素，扩大抗生素的数量上。研发

全新的同效抗菌药，替代传统抗生素。

天然药物作为人类医药研究历史上一直不懈研究的重要内容，具有自然界分布

广泛、成本低、研究经验丰富等优点，自然成为代替抗生素的优先选择。齐墩

果酸是五环三萜类化合物，在自然界多种植物中都发现其存在，资源丰富。齐

墩果酸具有分布广、药理作用广泛、不良作用小、耐药性不易产生等优点。因

此成为最佳的研究对象之一。

齐墩果酸又称四庆素，隶属于天然产物化学成分，通常以游离态或结合成苷的

形式广泛存在于太白楤木、女贞子、青叶胆、枇杷叶、雪胆、连翘、蛇百草、

夏枯草等植物中。齐墩果酸最初是由Winterstein’s在Olea europaea L（齐墩果）的叶子中提取而来，因此得名Oleanolic acid[1]。自研究以来陆陆续续发现齐墩

果酸蕴含多种药理作用，现今主要有护肝、抗炎、抗癌、抗肿瘤、降糖、降脂、免疫双向调节等药理作用。不过由于齐墩果酸特殊的脂溶性，导致齐墩果酸的

生物利用度较低，目前在中国主要用于急性和慢性肝炎的治疗，而齐墩果酸的其他药理性质能否或怎样应用在临床上还在研究实验阶段。另外针对于齐墩果酸的另一个研究重点──齐墩果酸的提取，目前齐墩果酸的主要使用物理方式提取，可以概括为微波法、超临界CO2流体萃取法、醇提法和超声提取法。

2 齐墩果酸的提取

齐墩果酸的提取方法主要有:溶剂提取法（主要是醇提取和水提取）、超临界CO2萃取法、微波辅助提取法（现用较少）、超声提取法。目前国内主要以以下三种工艺提取齐墩果酸，分别是：醇提-酸水解法；醇提-酸碱反复提取法；发酵-酸碱处理法。

2.1 不同植物中齐墩果酸的含量比较

自然界中约60科190种植物中被发现含有齐墩果酸，且不同植物中含有的齐墩果酸的含量和存在方式也不尽相同[2]。那么，选取齐墩果酸高含量的植物进行齐墩果酸的提取是增加齐墩果酸产量的先决条件。

表一：不同植物中齐墩果酸的含量[1,2]

序号名称科属含量

1 太白楤木茎皮五加科 12.06

2 太白楤木根皮五加科 10.81

3 太白楤木叶五加科 6.66

4 女贞子蔷薇科 8.04

5 青叶胆龙胆科 1.42

6 雪胆葫芦科 1.15

7 连翘木犀科 0.73

8 枇杷叶木犀科 0.68

9 蛇百子唇形科 0.49

...... ...... ...... ......

由上表我们可以明显的看出齐墩果酸在不同植物中的含量有所不同，并且即使是在同一植物的不同部位的其含量也不尽相同，甚至在植物的不同生长阶段植物中齐墩果酸的含量也存在差异。为了高产量的得到齐墩果酸，除了选择含量高的植物，也要考虑环境资源等方面的问题。选取齐墩果酸含量高、自然资源

丰富、易再生、易栽培的植物。更重要的是选择合适的提取方法，并通过不断

优化提取工艺高产量提取齐墩果酸。

2.2 使用醇提法对女贞子中齐墩果酸的提取

醇提法即使用乙醇为萃取剂，利用目标提取物在乙醇中的高溶解度，将其从物

料中溶解出来的方法，是比较常用的提取方法。齐墩果酸不能溶于水，但在乙

醇和氯仿中却有相当的溶解性。齐墩果酸的化学性质也决定了齐墩果酸的提取

方法可用醇提法。

赵生俊、张红等[3]人使用醇提法，对女贞子中齐墩果酸的提取进行了研究。经

研究得出：醇提法提取齐墩果酸的主要影响因素是：乙醇浓度>回流提取时

间>乙醇倍数。最佳乙醇浓度为95%，最适回流提取时间为3h，最适乙醇倍

数为9倍，实验萃取率达32.09%。另外上述使用醇提法提取女贞子中齐墩果酸

的最佳条件并不适用于所有情况（只适用于实验室提取），工业提取会考虑到

经济成本和时间成本等问题选用最能降低成本的提取条件。

例如：王新苹和王玲[4]等人就曾研究过从女贞子中使用工业醇提法提取齐墩果

酸的工艺优化路线。不单对影响齐墩果酸的提取因素：物料粉碎程度、料液比、乙醇的浓度、提取时间、提取次数、温度、PH等进行研究得到最佳提取条件，还进行单因素实验，选择在提取过程中使用大孔吸附树脂进行优化。结果得到

最佳工艺为：在80℃的条件下，对物料超微粒粉碎，使用60%的乙醇，料液比1:11，提取2次，每次为120分钟，使用PH为12时处理粗提取液，再调节处

理过的粗提取液的PH为2进行纯化处理。另外，经单因素实验得到：选取

AB-8和D-101树脂最适对齐墩果酸进行纯化。

2.3 使用超临界CO2流体萃取法对雪胆中齐墩果酸的提取

超临界CO2流体萃取法顾名思义是以超临界流体CO2为溶剂，利用对雪胆中

齐墩果酸在CO2的高溶解力，来达到提取分离的目的。该提取方法既避免了传

统萃取剂毒性残留的问题，又具有高效率、选择提取等优点。

喻世涛、李路军等[5]人采用了正交实验法，对该法从中华雪胆中提取齐墩果酸

的工艺条件进行了优化。通过单因素实验，对比不同的温度、压力、时间、二

氧化碳流量等条件下齐墩果酸的萃取率，推出超临界CO2流体萃取法提取中化

雪胆中的齐墩果酸的最佳条件为：在萃取压力为40MP，萃取温度55℃，夹带

剂选用无水乙醇，用量5%，二氧化碳流量20kg/h的条件下，萃取5h。）萃取

率高达26.96%，略高于超声提取（22.61%）和回流提取（25.22%）。

同时超临界CO2流体萃取法的齐墩果酸产率略大于超声波提取法和回流提取法，有机溶剂使用少，且提取后对原料的结构、性状等几乎没有改变，不同于溶剂

提取法那样提取后需丢弃原料，可再进行其他成分的提取，很大限度的节约了

自然资源。具有产率高、成本低、杂质少、操作简单、实验环境安全等优点。2.4 使用微波法提取枇杷叶中的齐墩果酸的提取

微波辅助提取法是一种利用微波加热物料的选择性提取方法。提取过程中，使

用微波加热由非极性萃取剂浸泡着的物料。在微波场中物料吸收大量的热量，

而非极性萃取剂则吸收较少热量，细胞内部因产生热应力而破裂，破裂后的细

胞液直接与相对较冷的萃取剂接触，萃取剂和物料之间的温差使得提取过程强化。

樊爱萍、刘卫等[6]人对枇杷叶中的齐墩果酸的提取工艺进行了实验研究，实验

比较了热回流法、冷浸法和微波法提取枇杷叶中的齐墩果酸的萃取效果，结果

证明：相比其他两种方法，微波法在枇杷叶中提取齐墩果酸上存在明显的优势。并采用单因素实验法和正交试验得到微波法提取枇杷叶中齐墩果酸的最佳工艺

路线：使用95%乙醇为萃取剂，料液比1：20，在630W提取功率下微波70s，

提取率达到84.8%，高于热回流法64.1%和冷浸法61.3%。

2.5 使用超声波法从连翘花中齐墩果酸的提取

近年来，在天然产物提取研究中，超声波技术提取法受到广泛的关注。超声波

提取法是利用超声波在振动时产生空化效应，来减少植物细胞内的物质的释放、扩散和溶解转移到溶剂中的时间，并且对提取物质的结构和生物活性都没有影响。有高效、较低萃取剂使用量、高浸出率等优势。不过目前仍在研究中。

李艳芝、王建安等[7]人通过使用正交试验法，对使用超声提取法提取连翘花中

的齐墩果酸的最佳条进行了实验，得到最佳条件为：12倍的85%的乙醇；超声

提取3次；每次60分钟，提取率为4.4608%。以往常使用连翘的果实为药源来

提取齐墩果酸，现发现连翘花的提取率高于连翘的果实部位,扩大了连翘中提取

齐墩果酸的药源，实现资源合理利用。

3. 齐墩果酸的药理作用

目前在中国国内，齐墩果酸主要被应用在肝炎的辅助治疗上，主要是利用了齐

墩果酸的抗炎护肝的药理作用，但除此之外，齐墩果酸还有抗肿瘤、降糖、降脂、双向免疫调节等作用，且毒副作用小。

3.1 齐墩果酸在肝炎方面的临床研究

齐墩果酸最早发现的药理作用之一就是其独特的护肝作用。Jeong H G[8]对此进

行了研究。齐墩果酸不仅在治疗急慢性肝炎上有护肝降酶、促进细胞再生的效果，同时对四氯化碳致肝毒性也有明显的效果。那么齐墩果酸针对肝毒性的作

用机制又是怎样的呢？虽然，四氯化碳并不是能治病肝毒性，但是四氯化碳能

在细胞色素P450酶代谢成自由基后产生肝毒性，而齐墩果酸的作用机制也就是：通过抑制P450的表达和活化，阻断四氯化碳成功转化成自由基，进而达到降低肝毒性的效果。

3.2 齐墩果酸护肾利尿

齐墩果酸对庆大霉素致肾毒性有保护作用[8]。经Chandragouda R Patil和Ramchandra B Jadhav等[9]人的研究，齐墩果酸能保护大鼠肾脏，使其避免因庆

大霉素致使组织学改变的情况，同时因此也提高了肾小球滤过率，从而达到利

尿的效果。张明发、沈雅琴等[10]人也提出过：齐墩果酸对因药物、高血糖、

高血压、梗阻、缺血再灌注等导致的肾损伤以及移植肾均有的较好的保护效果。

3.3 齐墩果酸的降糖降脂作用

日常生活中经常能听到的三高，即：高血压、高血糖、高血脂。其中之一的高

血糖极易导致糖尿病，可怕的是糖尿病容易引发各种并发症，如心脑血管疾病、严重的感染、神经病变等等，甚至严重的引起致残、致死。另一个高血脂，更

是能够直接引起许多棘手的疾病，常见的如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等

疾病。所以对降糖、降脂方面的药物研究一直是人类医学研究的重点问题之一。幸运的是齐墩果酸被发现有降糖和降脂的药理作用。

齐墩果酸有降血糖的作用，经柳占彪、王鼎等[11]人使用四氧嘧啶注射的小鼠

来作为糖尿病小鼠模型，对其进行了模拟研究发现：单一的使用齐墩果酸治疗

小鼠的糖尿病出现明显的治疗效果，并且在治疗过程中，小鼠体内的肝糖原和

血清胰岛素出现了明显升高的情况，说明齐墩果酸降血糖的作用很可能与肝糖

原和血清胰岛素的含量有联系。另外 Huafang Ding和Xing Hu[12]等人研究发现：齐墩果酸可通过抑制α-葡萄糖苷酶活性，降低血糖浓度，并且发现齐墩果酸与熊果酸联合用药效果存在1+1>2的现象，推测在抑制α-葡萄糖苷酶的活性

方面齐墩果酸与熊果酸存在协同作用。

齐墩果酸除了具有降血糖的作用外，还兼具调血脂、抗肥胖的作用。有资料显

示齐墩果酸能通过降低高血脂饲料和链脲霉素诱发的糖尿病小鼠的TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平[13]，从而起到调血脂的作用。降低血清丙二醛、动脉胆固醇含量和降低动脉粥样硬化发生率[14]。

3.4 齐墩果酸的抗肿瘤作用

齐墩果酸抗肿瘤谱广。资料显示：齐墩果酸可以通过参与肿瘤细胞的各个发展

阶段，利用相应的作用机制准确有效的发挥抗肿瘤的作用。例如：齐墩果酸能

抑制人白血病细胞和肿瘤淋巴细胞。陈东等[15]人实验表明HL60细胞经过齐墩

果酸处理后，可以通过缩减cyclinD1、cyclinE的含量，增加p57kip2含量，来

控制细胞G1期的发展速度，甚至是阻断，由于HL60细胞周期阻滞的不可逆性，最终导致细胞死亡。这也就是齐墩果酸通过抑制肿瘤细胞增殖周期的具体例子。此外：杜希剑、余开湖等[16]人实验证明：齐墩果酸无论是在有氧还是乏氧条

件下，对肿瘤细胞的放射治疗都具有不可忽视的增敏作用。也为放射治疗肿瘤

疾病中因为氧气的影响提供了研究方向。

3.5 齐墩果酸的双向免疫调节作

齐墩果酸具有免疫双向调节作用，实验证明齐墩果酸在一定条件下对某些特殊

的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应具有不可忽视的抑制作用[14,17]。但是有趣的是针对

非特异性免疫力、体液免疫力、细胞免疫力等方面，齐墩果酸却表现出兴奋作用。齐墩果酸面对变态反应炎症发挥抑制作用但又能提高非特异性免疫力的这

一特点，充分证明了齐墩果酸具有双向免疫调节的作用。

3.6 齐墩果酸的抗菌、抗病毒作用

齐墩果酸作为广谱抗菌素，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌等多种细

菌都有效果，特别是对伤寒杆菌和金黄色葡萄球菌的作用比氯霉素更胜一筹

[14]。且资料显示：齐墩果酸对结核分枝杆菌和存在较好的体外抗菌活性，更为优秀的是对正常细胞在所测的药物浓度范围内没有任何毒性。

齐墩果酸有抗病毒的作用。齐墩果酸能一定程度上阻断人肝细胞内的乙肝病毒的复制[14]。这也是其在护肝效果中的又一途径。

3.7 齐墩果酸的抗过氧化作用

通过运用三种不同的检测系统检测鼠受到自由辐射机体损坏时，齐墩果酸对机体有的保护作用[17]。实验显示：齐墩果酸通过清除自由基治疗阿霉素引起的脏与心微粒体过氧化的疾病，起到抗过氧化的作用。

3.8 齐墩果酸的其他作用

除了以上的叙述以外，齐墩果酸对小鼠实验抗脱发有修复作用、对大鼠蛛网膜下腔出血的早期脑损伤具有保护作用，甚至应用于神经药物方面的研究等等。齐墩果酸的多种药理作用仍在研发多种，不过不可否认的是其将后来在医学领域的巨大潜力。

4.小结

齐墩果酸广泛存在于自然界，具有易提取、多种药理作用、毒副作用小、不易产生耐药性等优点，使得齐墩果酸成为人们关注和研究的重点。但目前齐墩果酸仍然未被大量使用，主要是由于齐墩果酸的高脂溶性造成的齐墩果酸的生物利用度低。为此，齐墩果酸的主要研究方向还是通过结构修饰、剂型研究等方式改变其生物利用度或提高其在人体的溶出度。其中致力于研发齐墩果酸的结构修饰的学者数不胜数，大量的齐墩果酸的衍生物被发现、研究。

在医学方面，齐墩果酸必然不可能被放弃。尤其在中国，“无药可医”成为许多患者死亡的原因，由抗生素耐药性间接导致病人大量死亡的局面为抗生素的“发展”画上沉重的一笔。作为广谱抗菌素的齐墩果酸，其承载的意义非凡。并且，齐墩果酸药理作用的多样、分布广泛、提取简便等特点所带来的是满足多种治疗需求、大供应、价格的实惠等好处，它的药理作用如果都能在临床上使用，将能满足大量人口的数量需求、药用需求和价格要求。另一方面，齐墩果酸的应用不仅局限在医学用药，还可以应用于农业、美容业等等。在农业应

用上，齐墩果酸可以代替抗生素添加在饲料中，更加安全；在美容业，齐墩果酸的抗菌抗病毒作用可以使用在香皂、护肤品等的研究上，发展潜力巨大。

参考文献

[1] 张登基,孙文基. 35种植物的齐墩果酸含量比较. 中药材, 1989, 12(12): 19.

[2] 胡静. 功能性因子齐墩果酸研究进展.商品与质量, 2012(1):79-80.

[3] 赵生俊,张红.女贞子中齐墩果酸提取工艺的研究.新疆中医药,2006,24(2):42-44.

[4] 王新苹,王玲.大孔树脂纯化对女贞子中齐墩果酸的提取工艺优化.国际药学研究杂志,2016,43(6):1117-1122.

[5] 喻世涛,李路军. 超临界CO2流体萃取中华雪胆中齐墩果酸的研究. 化学与生物工程, 2006, 23(10):44-46.

[6] 樊爱萍, 刘卫. 枇杷叶中齐墩果酸的提取工艺. 食品研究与开发, 2011, 32(4):8-11.

[7] 李艳芝,王建安.连翘花中齐墩果酸超声提取工艺的研究.济宁医学院学报,2012,35(4):248-250.

[8] Jeong H G. Inhibition of cytochrome P450 E1 expression by Oleanolic acid:hepatoprotective effects against carbon tetrachloride-induced hepatic injury[J].Toxicol Lett , 1999,105(3):215. [9] Chandragouda R Patil,Ramchandra B Jadhav. Protective Effect of Oleanolic Acid on Gentamicin Induced Nephrotoxicity in Rat . Rhytother.Res, 2010,24:33-37.

[10] 张明发,沈雅琴.熊果酸和齐墩果酸的泌尿系药理作用研究进展.药物评价研

究,2016(2):308-316.

[11] 柳占彪, 王鼎. 齐墩果酸的降糖作用. 中国药学杂志, 1994, 29(1):725-726.

[12] Huafang Ding,Xing Hu. Inhibitory mechanism of tow allosteric inhibitors,oleanolic acid and ursolic acid on ɑ-glucosidase. Intemational Journal of Biological Macromolecules, 107(2018):1844-1855.

[13] 孙雅文, 张明发. 女贞子及其活性成分降血糖、调血脂、抗肥胖作用研究进展. 药物评价研究, 2016(6):1086-1091.

[14] 胡杰华. 齐墩果酸药理作用与临床应用研究进展. 海峡医学, 2012, 24(3):92-94.

[15] 张鹏霞,陈东. 齐墩果酸对HL60细胞周期调控因子影响的实验研究. 中国老年学杂志, 2007,27(9):825-827.

[16] 杜希剑,余开湖. 有氧、乏氧环境下齐墩果酸对肿瘤细胞的放射增敏作用. 实用临床医药杂志, 2016,20(13):40-43.

[17] 田丽婷,马尤. 齐墩果酸的药理作用研究概况. 中国中药杂志, 2002,27(12):884-886.