294 CSJ-600 粗碎机清洁再验证方案

清洁验证文件

文件名称 文件编号 CSJ-600 粗碎机清洁验证 TS-VD-QJ294-00

CSJ-600 粗碎机清洁验证方案

验证方案的起草： 日期：

验证方案的审核： 日期：

验证方案的审核： 日期：

验证方案的批准： 日期：

1.概述

CSJ-600 粗碎机是我公司中药前处理车间用于中药材粗碎设备。此设备采用立式粉碎机构，不受物料粘度，硬度，软度等的，对任何物料都能起到较好的粉碎效果。本机利用活动刀具和固定刀具间的相对运动，使被破碎物料经合金刀冲击，剪切，撞击及物料彼此间碰撞等综合作用获得破碎。本机结构简单、设计科学合理、坚固、运转平稳、粉碎效果良好，被粉碎物料可直接由主机磨腔中排出、粒度大小通过更换不同孔径的网筛获得，另外此设备可以配备除尘装置保证整个作业过程无粉尘飞扬。为确保建立的清洁操作程序能够保证按程序清洁完后，设备表面残余物不超过预先确定的残余物可接受标准，防止出现交叉污染，特对清洗效果进行验证。 2.验证目的

通过验证试验提供数据，证明CSJ-600 粗碎机按规定的清洁操作程序清洁后使用，能保证产品质量。

3.职责

车间：负责起草验证方案和报告，并负责本方案的实施。负责跟踪所有偏差缺陷均已整改。

生产部：负责该方案和报告审核。

质量部：负责验证方案、验证报告的审核，负责对验证过程的监控和检验，负责对偏差作出处理意见。

验证总负责人：负责方案、偏差和报告的最后批准。 4.培训

在本方案实施前，已对方案实施过程中涉及人员进行培训，以保证方案顺利实施，并做好培训记录，培训记录见附表1。

5.风险评估

1

根据《设备确认操作规程》的要求，设备确认的范围应通过风险分析确定，本次确认的风险分析按照《药品生产质量失败模式与影响分析（FMEA)操作规程》进行，详见：CSJ-600 粗碎机清洁再验证风险评估（编号：FX-QA-QJYZ-2018-32）。

6.验证内容

6.1.参照检测对象的选择

该设备日常生产产品一览表 产品参数 产品名称 药材 投料总量（Kg） 主药成分 人参皂苷人参、茯苓、白术（炒）、山药、白参苓白术散 扁豆（炒）、莲子、薏苡仁（炒）、砂仁、桔梗、甘草 白术、延胡索（醋炙） 当归 川芎 百合、冬虫夏草、蛤蚧 细叶远志皂苷 复方桔梗止咳片 桔梗、远志（蜜炙） 1324.8 远志口山酮Ⅲ 3，6'二芥子酰基蔗糖 675 2

水中溶NOEL(mg/主药检测解性 60kg体重) 方法 易溶 微溶 微溶 微溶 易溶 易溶 不溶 微溶 - - - - - - 1 - 高效液相色谱法 高效液相色谱法 高效液相色谱法 高效液相色谱法 高效液相色谱法 Rg1 人参皂苷 Rb1 人参皂苷1499.9 Re 三七皂苷R1 桔梗皂苷D 甘草苷 甘草酸 延胡索乙素 430 阿魏酸 高效液相色谱法 妇科调经片 易溶 ＞0.175 利肺片 67.824 腺苷 易溶 ＞20 易溶 - - 高效液相色谱法 - 易溶 微溶或- ＞0.5 高效液相黄连上清片

大黄、白总蒽醌 芷、黄连、石膏 游离蒽醌 欧前胡素 盐酸小檗碱 不溶 微溶 易溶 微溶 不溶 - - 0.165 ＞7.5 ＞0.4 易致突变 - - ＞0.5 ＞7.5 - ＞0.5 色谱法 高效液相色谱法 高效液相色谱法 高效液相色谱法 高效液相色谱法 - - 舒筋活血片 红花、醋香附、烫狗脊 香加皮 生半夏、白芷 鸡内金、六神曲 大黄、黄连 白芷、石膏 大黄 原儿茶酸 1285 4-甲氧基水杨醛 - - 总蒽醌 藿香正气片 小儿复方鸡内金散 503 200 牛黄上清片 172.8 微溶或游离蒽醌 不溶 盐酸小檗碱 易溶 - 高效液相色谱法 清眩片 三黄片 1408 900 - 总蒽醌 - 高效液相色谱法 微溶或游离蒽醌 不溶 本验证方案以日常生产量大，产品的活性成分水溶度低、检测方法灵敏度高、活性或毒性较强的品种作为参照检测对象，在设备生产该品种结束后，进行清洁验证。根据上表分析，故三黄片中大黄作为参照对象。

6.2.清洗方法

6.2.1.断开设备总电源，打开出料门，卸下料袋；松开腔门的固定螺丝，打开腔门，取出齿盘和筛网，移至器具清洗间。料袋先用饮用水加适量洗洁精搓洗至出水无色，用饮用水清洗至出水无泡沫；齿盘和筛网用塑料刷刷洗再用用饮用水清洗，最后都用纯化水冲洗一遍，消毒后烘干或晾干。

6.2.2.用饮用水润湿擦洗机身外表面，必要时可先用洗洁精去污。

6.2.3.用饮用水将设备内腔擦洗至无残余物料，难于清除的物料用刷子、铲刀清理；再用洁净抹布蘸取适量洗洁精擦拭，以适量饮用水清洗至出水无泡沫。最后用纯化水淋洗各部位，洁净抹布擦干。

6.2.4.清洁斜流吸尘器：卸下所有过滤袋，用刷子、铲刀清理出内壁残料，将过滤袋和支架移至器具清洗间，先用饮用水清洗至无残余物料，再用洁净抹布蘸取适量洗洁精擦

3

拭，以适量饮用水清洗至出水无泡沫。最后用纯化水冲洗一遍。用清洁抹布擦干，关好腔门。

6.2.5.将已清洁的拆卸的部件重新安装在主机上，下批生产前用75%乙醇对设备接触药品进行擦拭消毒。操作间和设备彻底清洁后，挂上“已清洁”标识牌，关闭操作间的门。

6.2.6.设备清洗完毕后，将使用的清洁工具用饮用水清洗至洗出液无色，存放于洁具存放间。

6.2.7.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志，经QA检查清洁完成情况及清洁效果，合格后更换设备状态标志（已清洁）。

6.3.最终淋洗水法验证：

6.3.1.取样：用洁净的取样瓶从设备出料口处取最终淋洗水500ml，用于外观及PH值检测，样品编号依次为1号。

6.3.2.限度标准：

6.3.2.1.外观检查：目视检查最终淋洗水无可见异物与不溶性微粒。

6.3.2.2.最终冲洗水PH值：设备最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1。

6.3.3.检测方法

6.3.3.1.外观检查：在光亮处取最终淋洗水用目视法检查；

6.3.3.2.pH值对比检查：取最终淋洗水与未清洁用过的饮用水，按《中国药典》2015版四部通则pH值检查法进行检测，将两者检测结果进行对比分析。

6.4.表面擦拭法验证 6.4.1.可接受限度标准

6.4.1.1.外观检查：用干净的白色绸布搽试设备的内表面，应无污迹及可见残留物。 6.4.1.2.残留物限度标准：

根据食品法规的习惯要求，污染不超过10ppm（即下一个产品每kg中许可含上一个产品不超过10mg），按下列公式计算：10ppm=10μg/g≌10mg/Kg

表面残留物限度L（mg/棉签）=10×下批产品每批批量（Kg）/共用设备直接接触药品内表面积：

残留浓度总表面积S计算：

CW700水冷式破碎除尘机主要与物料接触部位为集粉分级机、旋风分离器、管道。集粉分级机为上下为空的圆柱与圆锥混合体，旋风分离器为上下为空的圆柱与圆台混合体，管道为圆柱体。

集粉分级机表面积计算S1：半径r1 45cm 高h1 135cm 母线l1 70cm 集粉分级机的表面积S1=圆柱侧面积+圆锥侧面积

4

=90*3.14*135+90*3.14*70 =57933cm2

旋风分离器表面积计算S2：上半径r2 30cm 、高h2 130cm 、母线l2 70cm、下半径R2 15cm

集粉分级机的表面积S2=圆柱侧面积+圆台侧面积

=60*3.14*130+3.14*（30+15）*70

=34383cm2

管道的表面积S3：半径r3 6cm、高度h3 180cm 管道的表面积S3=6*3.14*180=3391.2cm2

CW700水冷式破碎除尘机表面积S4=S1+S2+S3=57933+34383+3391.2=95707.2cm2

CSJ600粗碎机主要与物料接触部位为粉碎主机。粉碎主机为上下为空的长方体与梯形体的混合体。

CSJ-600粗碎机表面积计算S5：长方体长A5 60cm 、宽B5 36cm、高度H5:50cm；梯形体前后梯形上底a5 60cm 、下底b5 36cm、高度h5:35cm；侧面梯形上底c5 36cm 、下底d5 12cm、高度f5:38cm

CSJ-600粗碎机表面积S5= 长方体侧面积+梯形体侧面积

=2*（60*50+36*50）+2*{（60+36）*35/2+（36+12）*38/2} =14784cm2

SH-5000双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口，混合室形状为圆柱体，料口为圆台。

SH-5000双锥混合机内表面积S6：料口上半径r6 200cm、下半径R6 125cm、母线L6 91.8cm、混合室半径A6 900m、高度H6 200cm

SH-5000双锥混合机内表面积S8=上下料口内表面积+混合室表面积 S6=2π（r6+R6）L6+πA6H6

=2×3.14×（200+125）×91.8+3.14×900×200

=1317845.4cm2

GZKE-24真空灭菌干燥一体机与药品直接接触的部位主要药盘（1柜共96盘），药盘为长方形。

药盘尺寸：48*47*4（cm）

药盘表面积S6=58.5*40+(58.5+40)*2*4.5=3016 cm2

FG-120型沸腾干燥机与药品直接接触的部位主要是料斗与沸腾室，沸腾室形状为圆柱体，料斗为底面为圆形的圆锥体。

5

FG-120型沸腾干燥机内表面积S7：料斗上口半径r7 65cm、下口半径R7 25cm、母线l7 cm、沸腾室半径A7 65m、高度h7 70cm

FG-120型沸腾干燥机内表面积S7=沸腾室内表面积+料斗侧面积+料斗底部圆面积。 S7=2πA7h7+π（r7+R7）l7+πR72

=2×3.14×65×70+3.14×(65+25)×+3.14×252

=48622.9cm2

根据上述公式，取下批产品批量最小、设备共用面积最大的为最大允许残留量：

25L=10×67.824× =8.4µg/25cm2

2018257.3

即最大允许残留量为：8.4µg/25cm2。 6.4.2.化学残留取样方法回收试验 6.4.2.1.样品的涂布

取一块洁净、平整光洁的不锈钢板；用钢锥划出100 mm×100 mm的区域；配制浓度为每ml含大黄素、大黄酚40μg的对照品溶液，精密量取1 mL对照品溶液尽量均匀地滴在100 mm×100 mm的区域内，自然干燥。同法涂布6块。 6.4.2.2.取样方法：

将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面；翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直(如下图)。擦拭完后，用剪刀剪下棉签头放入锥形瓶中，盖上瓶塞，备用。

6.4.2.3.检测方法：

a.色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1%磷酸溶液（85：15）为流动相；检测波长为2nm。理论板数按大黄素峰计算应不低于2000。

b.对照品溶液制备：取大黄素对照品和大黄酚对照品适量，精密称定，加无水乙醇-乙酸乙酯（2：1）的混合溶液制成每1ml含大黄素10μg、大黄酚25μg的混合溶液，即得。

c.供试品溶液制备：将擦拭棉签头折断放入装有10ml甲醇的锥形瓶中溶解，摇匀，过滤即得。

d.测定法：吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，计算回收率

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和回收率的RSD。

6.4.2.4.可接受标准：

回收率应大于70%，相对标准偏差应不大于20%。 6.4.2.5.计算：

回收率=测得量/涂布量*100%

相对标准偏差（RSD）=标准偏差（SD）/计算结果的算术平均值*100% 6.4.2.6.回收取样法检测结果 板号 1 2 3 4 5 6 小结： 执行人： 复核人： 6.4.3.取样方法及检测 6.4.3.1.取样点的确定

根据设备及管道的结构和布局流向，需选择最难清洗部位代表设备清洁验证取样点。根据生产经验，我们选择最难清洗部位为粉碎室、投料斗、出料口。选择依据是投料斗与物料接触较多部位，出料口、粉碎室易堆积物料，冲洗水不易冲洗干净。

6.4.3.2.样品采取及检测（采用棉签擦拭取样）：

设备清洗完成后，用洁净棉签在投料斗、粉碎室、出料口处用擦拭法取样。取样前先将棉签头用甲醇浸湿，取样时，握住棉签柄，以30°角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，取样面积25cm2（可用特定的模板确定擦拭面积），然后将棉签头折断放入70%乙醇中，充分振摇，作为供试品，按“6.4.2.3”检测方法进行检测。样品编号依次为2-4号。

6.4.4.设备清洁验证取样点确定表 设备名称 设备型号 取样点编号 1

涂布量 µg 测得量µg 回收率 平均回收率 回收率RSD 日期： 日期： 粗碎机 CSJ-600 取样方法 最终淋洗水 设备位置 检验目的 外观、pH值 7

设备编号 SBDCZ01 中药前处理车间细粉碎室 取样点位置 出料口 2 3 4 6.6.检测结果记录：

棉签擦拭 棉签擦拭 棉签擦拭 表面残留物 表面残留物 表面残留物 投料斗 粉碎室 出料口 6.5.验证重现性：该验证连续进行3次。

设备清洁验证检测结果记录（一）

清洁时间： 年 月 日 产品名称： 产品批次： 设备名称 设备型号 检测项目 可接淋洗受标水 准 擦拭 1 2 3 4 结果评价

设备清洁验证检测结果记录（二）

清洁时间： 年 月 日 产品名称： 产品批次： 设备名称 设备型号 检测项目 可接淋洗受标水 准 擦拭 1 2 粗碎机 CSJ-600 外观检查 应无可见异物与不溶性微粒 应无污迹及可见残留物 淋洗水pH： 饮用水pH： 设备编号 设备位置 SBDCZ01 中药前处理车间细粉碎室 粗碎机 CSJ-600 外观检查 应无可见异物与不溶性微粒 应无污迹及可见残留物 淋洗水pH： 饮用水pH： 设备编号 设备位置 SBDCZ01 中药前处理车间细粉碎室 pH值/表面残留物检测结果 最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1 ＜8.4µg/25cm2 pH值/表面残留物检测结果 最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1 ＜8.4µg/25cm2 8

3 4 结果评价

设备清洁验证检测结果记录（三）

清洁时间： 年 月 日 产品名称： 产品批次： 设备名称 设备型号 检测项目 可接淋洗受标水 准 擦拭 1 2 3 4 结果评价 结论： 执行人： 复核人： 6.7.偏差及处理

本次验证过程出现的偏差应详细记录在附件3“偏差记录表”中，验证小组根据公司《偏差管理规程》认真仔细地分析原因并提出解决方案并监督实施。

6.8.方案修改记录

在执行过程中，本方案若有必要修改，应由验证小组提出，经验证委员会批准后方可执行，并记录在附表4“方案修改记录”中。

7.验证总结报告：

验证结束应写出书面验证报告，验证报告与验证方案对应，并有结果评价与分析。对验证结果的评审应包括：

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粗碎机 CSJ-600 外观检查 应无可见异物与不溶性微粒 应无污迹及可见残留物 设备编号 设备位置 SBDCZ01 中药前处理车间细粉碎室 pH值/表面残留物检测结果 最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1 ＜8.4µg/25cm2 淋洗水pH： 饮用水pH： 日期： 日期： ·验证试验项目是否有遗漏？

·验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？ ·验证记录是否完整？

·验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要做进一步的补充试验？

8.验证报告批准书 验证项目 验证要求及目的 CSJ-600 粗碎机（SBDCZ01）清洁验证 通过验证试验提供数据，证明CSJ-600 粗碎机（SBDCZ01）按规定的清洁操作程序清洁后使用，能保证产品质量。 验证报告名称 CSJ-600 粗碎机（SBDCZ01）清洁验证报告 该设备清洁验证项目已全部完成；对该设备采用的清洗方法正确、合理、可行，清洁效果良好，符合全部验证标准。验证结果、验证报告及清洁规程均已审核无误，予以批准，该设备可按批准的清洁操作规程执行清洁操作。 验证总负责人签名： 日期： 9.附表：

附表1 清洁验证培训记录表 附表2 生产设备内表面积 附表3 偏差记录表 附表4 方案修改记录表 附表5 设备清洗记录

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附表1： 清洁验证培训记录表

清洁验证培训记录表 培训内容： 培训人： 培训 培训时间 姓名 部门 培训地点 姓名 部门 考核时间 姓名 考核 考核方式 部门 填写说明：培训后的效果评价方式分为1.课后笔试2.现场考核。 若为现场考核填写以下内容： 现场考核方法： 考核内容及过程： 考核结果：以上培训人员 人，参加现场考核人员 人，合格人数 人，其中考核不合格的有： 。 考核人申明：以上培训人员除考核不合格的人员外其他人员的培训经现场考核评价合格。 考核人： 日期：

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附表2：生产设备内表面积

生产设备内表面积 设备名称 复方桔表面积舒筋活参苓白妇科调黄连上三黄片 梗止咳利肺片 (cm2) 血片 术散 经片 清片 片 14784 48622.9 57933 1317845.44 √ √ √ √ √ √ √ 小儿复方鸡内金散 清眩片 牛黄上藿香正清片 气片 √ √ CSJ600粗碎机 √ √ FG-120型沸腾干燥机 CW700水冷式碎机除尘机组（SBDFZ01） SH-5000双锥混合机（SBDSH01） GZKE-24真空灭菌干燥一体机（SBBKZ01） DZG-3.0多功能中药灭菌柜 共用设备总表面积（cm2） √表示共用的设备。

√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √（288） √（384） √ √ 3226.5 √（50） 3016 - √ √ √ √ √ √（96） √（44） √（30） √（192） （288） （384） （384） -- √（96） √（68） （192） （192） 25973225973217287214272018252018251728723526561571882115059.3 9.3 1.3 3.3 7.3 7.3 1.3 1.3 9.3 2.3 12

附表3：偏差记录表

偏差记录表 偏差编号： 偏差描述： 对验证活动结果的影响：□大 □一般 □小 签名/日期： 原因分析： 签名/日期： 改善措施： 签名/日期： 改善结果： 签名/日期： 改善行动的结果对系统的验证的影响是否良好、符合验证要求：□是 □否 12

附表4：方案修改记录表

方案修改记录表 修改章节 修改前内容 修改后内容 修改提出人/时间 批准人/时间

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附表5：设备清洗记录

CSJ-600 粗碎机清洗记录

设备编号：SBDCZ01 项 目 操 作 内 容 操作情况 □ □ □ □ □ □ 清洗 操作人 1.断开设备总电源，打开出料门，卸下料袋；松开腔门的固定螺丝，打开腔门，取出齿盘和筛网，移至器具清洗间。料袋先用饮用水加适量洗洁精搓洗至出水无色，用饮用水清洗至出水无泡沫；齿盘和筛网用塑料刷刷洗再用用饮用水清洗，最后都用用纯化水冲洗一遍，消毒后烘干或晾干。 2.用饮用水润湿擦洗机身外表面，必要时可先用洗洁精去污。 3.用饮用水将设备内腔擦洗至无残余物料，难于清除的物料用刷子、铲刀清理；再用洁净抹布蘸取适量洗洁精擦拭，以适量饮用水清洗至出水无泡沫。最后用纯化水淋洗各部位，洁净抹布擦干。 4.清洁斜流吸尘器：卸下所有过滤袋，用刷子、铲刀清理出内壁残料，将过滤袋和支架移至器具清洗间，先用饮用水清洗至无残余物料，再用洁净抹布蘸取适量洗洁精擦拭，以适量饮用水清洗至出水无泡沫。最后用纯化水冲洗一遍。用清洁抹布擦干，关好腔门。 5.将已清洁的拆卸的部件重新安装在主机上，下批生产前用75%乙醇对设备接触药品进行擦拭消毒。操作间和设备彻底清洁后，挂上“已清洁”标识牌，关闭操作间的门。 6.设备清洗完毕后，将使用的清洁工具用饮用水清洗至洗出液 无色，存放于洁具存放间。 7.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志，经QA检查清洁□ 完成情况及清洁效果，合格后更换设备状态标志（已清洁）。 年 月 日 操作时间 时 分至 时

分 清洁效果确认： 合格□ 不合格□ 检查人： 检查时间： 年 月 日 时 分 备注 注：操作情况在□内划“√”，没操作的在□内划“－”，合格的□内划“√”

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CSJ-600 粗碎机清洁验证报告

验证报告的起草： 日期：

验证报告的审核： 日期：

验证报告的审核： 日期：

验证报告的批准： 日期：

1.概述

CSJ-600 粗碎机是我公司中药前处理车间用于中药材粗碎设备。此设备采用立式粉碎机构，不受物料粘度，硬度，软度等的，对任何物料都能起到较好的粉碎效果。本机利用活动刀具和固定刀具间的相对运动，使被破碎物料经合金刀冲击，剪切，撞击及物料彼此间碰撞等综合作用获得破碎。本机结构简单、设计科学合理、坚固、运转平稳、粉碎效果良好，被粉碎物料可直接由主机磨腔中排出、粒度大小通过更换不同孔径的网筛获得，另外此设备可以配备除尘装置保证整个作业过程无粉尘飞扬。为确保建立的清洁操作程序能够保证按程序清洁完后，设备表面残余物不超过预先确定的残余物可接受标准，防止出现交叉污染，特对清洗效果进行验证。 2.验证目的

通过验证试验提供数据，证明CSJ-600 粗碎机按规定的清洁操作程序清洁后使用，能保证产品质量。

3.职责

车间：负责起草验证方案和报告，并负责本方案的实施。负责跟踪所有偏差缺陷均已整改。

生产部：负责该方案和报告审核。

质量部：负责验证方案、验证报告的审核，负责对验证过程的监控和检验，负责对偏差作出处理意见。

验证总负责人：负责方案、偏差和报告的最后批准。 4.培训

在本方案实施前，已对方案实施过程中涉及人员进行培训，以保证方案顺利实施，并做好培训记录，培训记录见附表1。

5.风险评估

1

根据《设备确认操作规程》的要求，设备确认的范围应通过风险分析确定，本次确认的风险分析按照《药品生产质量失败模式与影响分析（FMEA)操作规程》进行，详见：CSJ-600 粗碎机清洁再验证风险评估（编号：FX-QA-QJYZ-2018-32）。

6.验证内容

6.1.参照检测对象的选择

该设备日常生产产品一览表 产品参数 产品名称 药材 投料总量（Kg） 主药成分 人参皂苷人参、茯苓、白术（炒）、山药、白参苓白术散 扁豆（炒）、莲子、薏苡仁（炒）、砂仁、桔梗、甘草 白术、延胡索（醋炙） 当归 川芎 百合、冬虫夏草、蛤蚧 细叶远志皂苷 复方桔梗止咳片 桔梗、远志（蜜炙） 1324.8 远志口山酮Ⅲ 3，6'二芥子酰基蔗糖 675 2

水中溶NOEL(mg/主药检测解性 60kg体重) 方法 易溶 微溶 微溶 微溶 易溶 易溶 不溶 微溶 - - - - - - 1 - 高效液相色谱法 高效液相色谱法 高效液相色谱法 高效液相色谱法 高效液相色谱法 Rg1 人参皂苷 Rb1 人参皂苷1499.9 Re 三七皂苷R1 桔梗皂苷D 甘草苷 甘草酸 延胡索乙素 430 阿魏酸 高效液相色谱法 妇科调经片 易溶 ＞0.175 利肺片 67.824 腺苷 易溶 ＞20 易溶 - - 高效液相色谱法 - 易溶 微溶或- ＞0.5 高效液相黄连上清片

大黄、白总蒽醌 芷、黄连、石膏 游离蒽醌 欧前胡素 盐酸小檗碱 不溶 微溶 易溶 微溶 不溶 - - 0.165 ＞7.5 ＞0.4 易致突变 - - ＞0.5 ＞7.5 - ＞0.5 色谱法 高效液相色谱法 高效液相色谱法 高效液相色谱法 高效液相色谱法 - - 舒筋活血片 红花、醋香附、烫狗脊 香加皮 生半夏、白芷 鸡内金、六神曲 大黄、黄连 白芷、石膏 大黄 原儿茶酸 1285 4-甲氧基水杨醛 - - 总蒽醌 藿香正气片 小儿复方鸡内金散 503 200 牛黄上清片 172.8 微溶或游离蒽醌 不溶 盐酸小檗碱 易溶 - 高效液相色谱法 清眩片 三黄片 1408 900 - 总蒽醌 - 高效液相色谱法 微溶或游离蒽醌 不溶 本验证方案以日常生产量大，产品的活性成分水溶度低、检测方法灵敏度高、活性或毒性较强的品种作为参照检测对象，在设备生产该品种结束后，进行清洁验证。根据上表分析，故三黄片中大黄作为参照对象。

6.2.清洗方法

6.2.1.断开设备总电源，打开出料门，卸下料袋；松开腔门的固定螺丝，打开腔门，取出齿盘和筛网，移至器具清洗间。料袋先用饮用水加适量洗洁精搓洗至出水无色，用饮用水清洗至出水无泡沫；齿盘和筛网用塑料刷刷洗再用用饮用水清洗，最后都用纯化水冲洗一遍，消毒后烘干或晾干。

6.2.2.用饮用水润湿擦洗机身外表面，必要时可先用洗洁精去污。

6.2.3.用饮用水将设备内腔擦洗至无残余物料，难于清除的物料用刷子、铲刀清理；再用洁净抹布蘸取适量洗洁精擦拭，以适量饮用水清洗至出水无泡沫。最后用纯化水淋洗各部位，洁净抹布擦干。

6.2.4.清洁斜流吸尘器：卸下所有过滤袋，用刷子、铲刀清理出内壁残料，将过滤袋和支架移至器具清洗间，先用饮用水清洗至无残余物料，再用洁净抹布蘸取适量洗洁精擦

3

拭，以适量饮用水清洗至出水无泡沫。最后用纯化水冲洗一遍。用清洁抹布擦干，关好腔门。

6.2.5.将已清洁的拆卸的部件重新安装在主机上，下批生产前用75%乙醇对设备接触药品进行擦拭消毒。操作间和设备彻底清洁后，挂上“已清洁”标识牌，关闭操作间的门。

6.2.6.设备清洗完毕后，将使用的清洁工具用饮用水清洗至洗出液无色，存放于洁具存放间。

6.2.7.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志，经QA检查清洁完成情况及清洁效果，合格后更换设备状态标志（已清洁）。

6.3.最终淋洗水法验证：

6.3.1.取样：用洁净的取样瓶从设备出料口处取最终淋洗水500ml，用于外观及PH值检测，样品编号依次为1号。

6.3.2.限度标准：

6.3.2.1.外观检查：目视检查最终淋洗水无可见异物与不溶性微粒。

6.3.2.2.最终冲洗水PH值：设备最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1。

6.3.3.检测方法

6.3.3.1.外观检查：在光亮处取最终淋洗水用目视法检查；

6.3.3.2.pH值对比检查：取最终淋洗水与未清洁用过的饮用水，按《中国药典》2015版四部通则pH值检查法进行检测，将两者检测结果进行对比分析。

6.4.表面擦拭法验证 6.4.1.可接受限度标准

6.4.1.1.外观检查：用干净的白色绸布搽试设备的内表面，应无污迹及可见残留物。 6.4.1.2.残留物限度标准：

根据食品法规的习惯要求，污染不超过10ppm（即下一个产品每kg中许可含上一个产品不超过10mg），按下列公式计算：10ppm=10μg/g≌10mg/Kg

表面残留物限度L（mg/棉签）=10×下批产品每批批量（Kg）/共用设备直接接触药品内表面积：

残留浓度总表面积S计算：

CW700水冷式破碎除尘机主要与物料接触部位为集粉分级机、旋风分离器、管道。集粉分级机为上下为空的圆柱与圆锥混合体，旋风分离器为上下为空的圆柱与圆台混合体，管道为圆柱体。

集粉分级机表面积计算S1：半径r1 45cm 高h1 135cm 母线l1 70cm 集粉分级机的表面积S1=圆柱侧面积+圆锥侧面积

4

=90*3.14*135+90*3.14*70 =57933cm2

旋风分离器表面积计算S2：上半径r2 30cm 、高h2 130cm 、母线l2 70cm、下半径R2 15cm

集粉分级机的表面积S2=圆柱侧面积+圆台侧面积

=60*3.14*130+3.14*（30+15）*70

=34383cm2

管道的表面积S3：半径r3 6cm、高度h3 180cm 管道的表面积S3=6*3.14*180=3391.2cm2

CW700水冷式破碎除尘机表面积S4=S1+S2+S3=57933+34383+3391.2=95707.2cm2

CSJ600粗碎机主要与物料接触部位为粉碎主机。粉碎主机为上下为空的长方体与梯形体的混合体。

CSJ-600粗碎机表面积计算S5：长方体长A5 60cm 、宽B5 36cm、高度H5:50cm；梯形体前后梯形上底a5 60cm 、下底b5 36cm、高度h5:35cm；侧面梯形上底c5 36cm 、下底d5 12cm、高度f5:38cm

CSJ-600粗碎机表面积S5= 长方体侧面积+梯形体侧面积

=2*（60*50+36*50）+2*{（60+36）*35/2+（36+12）*38/2} =14784cm2

SH-5000双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口，混合室形状为圆柱体，料口为圆台。

SH-5000双锥混合机内表面积S6：料口上半径r6 200cm、下半径R6 125cm、母线L6 91.8cm、混合室半径A6 900m、高度H6 200cm

SH-5000双锥混合机内表面积S8=上下料口内表面积+混合室表面积 S6=2π（r6+R6）L6+πA6H6

=2×3.14×（200+125）×91.8+3.14×900×200

=1317845.4cm2

GZKE-24真空灭菌干燥一体机与药品直接接触的部位主要药盘（1柜共96盘），药盘为长方形。

药盘尺寸：48*47*4（cm）

药盘表面积S6=58.5*40+(58.5+40)*2*4.5=3016 cm2

FG-120型沸腾干燥机与药品直接接触的部位主要是料斗与沸腾室，沸腾室形状为圆柱体，料斗为底面为圆形的圆锥体。

5

FG-120型沸腾干燥机内表面积S7：料斗上口半径r7 65cm、下口半径R7 25cm、母线l7 cm、沸腾室半径A7 65m、高度h7 70cm

FG-120型沸腾干燥机内表面积S7=沸腾室内表面积+料斗侧面积+料斗底部圆面积。 S7=2πA7h7+π（r7+R7）l7+πR72

=2×3.14×65×70+3.14×(65+25)×+3.14×252

=48622.9cm2

根据上述公式，取下批产品批量最小、设备共用面积最大的为最大允许残留量：

25L=10×67.824× =8.4µg/25cm2

2018257.3

即最大允许残留量为：8.4µg/25cm2。 6.4.2.化学残留取样方法回收试验 6.4.2.1.样品的涂布

取一块洁净、平整光洁的不锈钢板；用钢锥划出100 mm×100 mm的区域；配制浓度为每ml含大黄素、大黄酚40μg的对照品溶液，精密量取1 mL对照品溶液尽量均匀地滴在100 mm×100 mm的区域内，自然干燥。同法涂布6块。 6.4.2.2.取样方法：

将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面；翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直(如下图)。擦拭完后，用剪刀剪下棉签头放入锥形瓶中，盖上瓶塞，备用。

6.4.2.3.检测方法：

a.色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1%磷酸溶液（85：15）为流动相；检测波长为2nm。理论板数按大黄素峰计算应不低于2000。

b.对照品溶液制备：取大黄素对照品和大黄酚对照品适量，精密称定，加无水乙醇-乙酸乙酯（2：1）的混合溶液制成每1ml含大黄素10μg、大黄酚25μg的混合溶液，即得。

c.供试品溶液制备：将擦拭棉签头折断放入装有10ml甲醇的锥形瓶中溶解，摇匀，过滤即得。

d.测定法：吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，计算回收率

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和回收率的RSD。

6.4.2.4.可接受标准：

回收率应大于70%，相对标准偏差应不大于20%。 6.4.2.5.计算：

回收率=测得量/涂布量*100%

相对标准偏差（RSD）=标准偏差（SD）/计算结果的算术平均值*100% 6.4.2.6.回收取样法检测结果 板号 1 2 3 4 5 6 涂布量 µg 测得量µg 回收率 平均回收率 回收率RSD 小结：化学残留取样回收率均大于70%，经过验证化学残留取样可以达到要求。 执行人： 复核人： 6.4.3.取样方法及检测 6.4.3.1.取样点的确定

根据设备及管道的结构和布局流向，需选择最难清洗部位代表设备清洁验证取样点。根据生产经验，我们选择最难清洗部位为粉碎室、投料斗、出料口。选择依据是投料斗与物料接触较多部位，出料口、粉碎室易堆积物料，冲洗水不易冲洗干净。

6.4.3.2.样品采取及检测（采用棉签擦拭取样）：

设备清洗完成后，用洁净棉签在投料斗、粉碎室、出料口处用擦拭法取样。取样前先将棉签头用甲醇浸湿，取样时，握住棉签柄，以30°角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，取样面积25cm2（可用特定的模板确定擦拭面积），然后将棉签头折断放入70%乙醇中，充分振摇，作为供试品，按“6.4.2.3”检测方法进行检测。样品编号依次为2-4号。

6.4.4.设备清洁验证取样点确定表 设备名称 设备型号 取样点编号 1

日期： 日期： 粗碎机 CSJ-600 取样方法 最终淋洗水 设备位置 检验目的 外观、pH值 7

设备编号 SBDCZ01 中药前处理车间细粉碎室 取样点位置 出料口 2 3 4 6.6.检测结果记录：

棉签擦拭 棉签擦拭 棉签擦拭 表面残留物 表面残留物 表面残留物 投料斗 粉碎室 出料口 6.5.验证重现性：该验证连续进行3次。

设备清洁验证检测结果记录（一）

清洁时间： 年 月 日 产品名称： 产品批次： 设备名称 设备型号 检测项目 可接淋洗受标水 准 擦拭 1 2 3 4 结果评价

设备清洁验证检测结果记录（二）

清洁时间： 年 月 日 产品名称： 产品批次： 设备名称 设备型号 检测项目 可接淋洗受标水 准 擦拭 1 2 粗碎机 CSJ-600 外观检查 应无可见异物与不溶性微粒 应无污迹及可见残留物 淋洗水pH： 饮用水pH： 设备编号 设备位置 SBDCZ01 中药前处理车间细粉碎室 粗碎机 CSJ-600 外观检查 应无可见异物与不溶性微粒 应无污迹及可见残留物 淋洗水pH： 饮用水pH： 设备编号 设备位置 SBDCZ01 中药前处理车间细粉碎室 pH值/表面残留物检测结果 最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1 ＜8.4µg/25cm2 pH值/表面残留物检测结果 最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1 ＜8.4µg/25cm2 8

3 4 结果评价

设备清洁验证检测结果记录（三）

清洁时间： 年 月 日 产品名称： 产品批次： 设备名称 设备型号 检测项目 可接淋洗受标水 准 擦拭 1 2 3 4 结果评价 粗碎机 CSJ-600 外观检查 应无可见异物与不溶性微粒 应无污迹及可见残留物 淋洗水pH： 饮用水pH： 设备编号 设备位置 SBDCZ01 中药前处理车间细粉碎室 pH值/表面残留物检测结果 最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1 ＜8.4µg/25cm2 检验报告附后。

结论：对生产参照样品的设备按批准的清洗方法清洗后，连续三批次擦拭外观、表面残留与淋洗水外观、pH值对比检测结果均符合设备清洁验证可接受标准。 执行人： 复核人： 6.7.偏差及处理

本次验证过程出现的偏差应详细记录在附件3“偏差记录表”中，验证小组根据公司《偏差管理规程》认真仔细地分析原因并提出解决方案并监督实施。

6.8.方案修改记录

在执行过程中，本方案若有必要修改，应由验证小组提出，经验证委员会批准后方可执行，并记录在附表4“方案修改记录”中。

7.验证总结：

7.1.验证结论及评价分析：按照批准的验证方案对中药前处理车间的CSJ-600 粗碎机进行清洁再验证，设备棉签外观、表面残留与淋洗水外观、pH值对比检查结果均符合验

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日期： 日期： 证标准，验证试验项目无遗漏，验证实施过程中未对验证方案作修改，验证记录完整，未出现偏差，验证合格。

7.2.建议:

7.2.1.每三年至少做一次再验证。再验证可按原验证方案进行。 7.2.2.设备更换、改造、大修后必须做再验证。 8.验证报告批准书 验证项目 CSJ-600 粗碎机（SBDFZ01）清洁再验证 通过验证试验提供数据，证明CSJ-600 粗碎机（SBDFZ01）按规定的清洁操作程序清洁后使用，能保证产品质量。 CSJ-600 粗碎机（SBDFZ01）清洁再验证报告 验证要求及目的 验证报告名称 该设备清洁验证项目已全部完成；对该设备采用的清洗方法正确、合理、可行，清洁效果良好，符合全部验证标准。验证结果、验证报告及清洁规程均已审核无误，予以批准，该设备可按批准的清洁操作规程执行清洁操作。 验证总负责人签名： 日期： 9.附表：

附表1 清洁验证培训记录表 附表2 生产设备内表面积 附表3 偏差记录表 附表4 方案修改记录表 附表5 设备清洗记录

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附表1： 清洁验证培训记录表

清洁验证培训记录表 培训内容： 培训人： 培训 培训时间 姓名 部门 培训地点 姓名 部门 考核时间 姓名 考核 考核方式 部门 填写说明：培训后的效果评价方式分为1.课后笔试2.现场考核。 若为现场考核填写以下内容： 现场考核方法： 考核内容及过程： 考核结果：以上培训人员 人，参加现场考核人员 人，合格人数 人，其中考核不合格的有： 。 考核人申明：以上培训人员除考核不合格的人员外其他人员的培训经现场考核评价合格。 考核人： 日期：

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附表2：生产设备内表面积

生产设备内表面积 设备名称 复方桔表面积舒筋活参苓白妇科调黄连上三黄片 梗止咳利肺片 (cm2) 血片 术散 经片 清片 片 14784 48622.9 57933 1317845.44 √ √ √ √ √ √ √ 小儿复方鸡内金散 清眩片 牛黄上藿香正清片 气片 √ √ CSJ600粗碎机 √ √ FG-120型沸腾干燥机 CW700水冷式碎机除尘机组（SBDFZ01） SH-5000双锥混合机（SBDSH01） GZKE-24真空灭菌干燥一体机（SBBKZ01） DZG-3.0多功能中药灭菌柜 共用设备总表面积（cm2） √表示共用的设备。

√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √（288） √（384） √ √ 3226.5 √（50） 3016 - √ √ √ √ √ √（96） √（44） √（30） √（192） （288） （384） （384） -- √（96） √（68） （192） （192） 25973225973217287214272018252018251728723526561571882115059.3 9.3 1.3 3.3 7.3 7.3 1.3 1.3 9.3 2.3 12

附表3：偏差记录表

偏差记录表 偏差编号： 偏差描述： 对验证活动结果的影响：□大 □一般 □小 签名/日期： 原因分析： 签名/日期： 改善措施： 签名/日期： 改善结果： 签名/日期： 改善行动的结果对系统的验证的影响是否良好、符合验证要求：□是 □否

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附表4：方案修改记录表

方案修改记录表 修改章节 修改前内容 修改后内容 修改提出人/时间 批准人/时间

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附表5：设备清洗记录

CSJ-600 粗碎机清洗记录

设备编号：SBDCZ01 项 目 操 作 内 容 操作情况 1.断开设备总电源，打开出料门，卸下料袋；松开腔门的固定□ 螺丝，打开腔门，取出齿盘和筛网，移至器具清洗间。料袋先 用饮用水加适量洗洁精搓洗至出水无色，用饮用水清洗至出水 无泡沫；齿盘和筛网用塑料刷刷洗再用用饮用水清洗，最后都 用用纯化水冲洗一遍，消毒后烘干或晾干。 2.用饮用水润湿擦洗机身外表面，必要时可先用洗洁精去污。 □ 3.用饮用水将设备内腔擦洗至无残余物料，难于清除的物料用□ 刷子、铲刀清理；再用洁净抹布蘸取适量洗洁精擦拭，以适量 饮用水清洗至出水无泡沫。最后用纯化水淋洗各部位，洁净抹 布擦干。 4.清洁斜流吸尘器：卸下所有过滤袋，用刷子、铲刀清理出内□ 清洗 壁残料，将过滤袋和支架移至器具清洗间，先用饮用水清洗至 无残余物料，再用洁净抹布蘸取适量洗洁精擦拭，以适量饮用 水清洗至出水无泡沫。最后用纯化水冲洗一遍。用清洁抹布擦 干，关好腔门。 5.将已清洁的拆卸的部件重新安装在主机上，下批生产前用□ 75%乙醇对设备接触药品进行擦拭消毒。操作间和设备彻底清 洁后，挂上“已清洁”标识牌，关闭操作间的门。 6.设备清洗完毕后，将使用的清洁工具用饮用水清洗至洗出液□ 无色，存放于洁具存放间。 7.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志，经QA检查清洁□ 完成情况及清洁效果，合格后更换设备状态标志（已清洁）。 年 月 日 操作人 操作时间 时 分至 时

分 清洁效果确认： 合格□ 不合格□ 检查人： 检查时间： 年 月 日 时 分 备注 注：操作情况在□内划“√”，没操作的在□内划“－”，合格的□内划“√”

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