山茱萸化学及药理研究进展

山茱萸化学及药理研究进展　

贾德贤　　闫兴丽　　张建军　　常章富　

（北京中医药大学　　北京　１０００２９）　

　　　　山茱萸为山茱萸科落叶小乔木植物山茱萸（Ｃｏｒｎｕｓ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ　ｓｉｅｂ．ｅｔ　ｚｕｃｅ．）的干燥成熟果肉，其味酸、涩，性温，归肝、肾经。功能补益肝肾、涩精缩尿、敛汗固脱。临床上既可治疗肾虚之遗精滑泄、腰膝酸软、头晕耳鸣等症，又可用于大汗欲脱或久病虚脱之急证，是中医常用的滋补良药。现就有关山茱萸近１０年的化学及药理研究的进展总结如下。　１　　化学成分　

　　　　据报道，山茱萸果肉中的主要成分为多糖、有机酸、酚类、环烯醚萜类、皂苷、鞣质、氨基酸、挥发油和维生素Ａ、Ｂ１、Ｃ及微量元素等。①有机酸及酯类：没食子酸、苹果酸、酒石酸［１］、原儿茶酸和３，５－二羟基苯甲酸（３，５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎ　ｚｏｉｃ　ａｃｉｄ）［２］。②五环三萜酸及其酯类：２α－羟基熊果酸、齐墩果酸、熊果酸等。③环烯醚萜类：马鞭草苷（ｖｅｘｂｅｎａｌｉｎ，即山茱萸苷ｃｏｒｎｉｎ）、莫诺苷（ｍｏｒｒｏｎｉｓｉｄｅ）、马钱子苷（ｌｏｇａｎｉｎ）、獐牙菜苷（ｓｗｅｒｏｒｉｄｅ）、７－氧－甲基莫诺苷（７－Ｏ－ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｒｏｎｉｓｉｄｅ）（７－ｄｅｈｙｄｒｏｌｏｇａｎｉｎ）

、

、脱

７－水

脱莫氢

马诺

钱苷

苷元

绵羊红细胞（ＳＲＢＣ）所致迟发型足垫反应试验中发现，山茱萸水煎剂分别于抗原攻击前后给药，均能抑制ＳＲＢＣ或ＤＮＣＢ所致迟发型超敏反应，提示它不但能抑制迟发性超敏反应中Ｔ淋巴细胞的活化，而且抑制淋巴因子的释放［５］。总苷、熊果酸、马钱子素的免疫药理活性体外实验表明，总苷、熊果酸能明显降低淋巴细胞转化，熊果酸作用更强，而马钱子素浓度高时有抑制作用，合适浓度有促进作用。正常小鼠淋巴细胞经马钱子素和总苷处理后，细胞产生ＩＬ－２能力提高，熊果酸处理后淋巴细胞可完全丧失产生ＩＬ－２的能力［６］。熊果酸和总苷有很强的抑制ＮＫ等细胞转变为ＬＡＫ细胞的能力，马钱子素浓度超过０．２５ｍｇ／ｍｌ才能起抑制作用［６］。熊果酸０．１２５ｍｇ／ｍｌ可杀死７０％的艾氏腹水瘤细胞、８７％的ＳＰ２０细胞和９７％的小鼠淋巴细胞，总苷在２４ｈ时没有呈现明显杀伤作用。体外试验表明，山茱萸总苷可抑制混合淋巴细胞反应、抑制ＣＴＬ的诱导与增殖、抑制ＩＬ－２受体的表达，推测总苷部分对免疫抑制作用是多方面的，可能作用机理有所不同［７］。　

　　　　山茱萸总苷可使移植心脏的存活时间由（９．２±１．２）ｄ延长到（１７．４±６．７）ｄ，而且还可在环孢霉素Ａ（ＣｓＡ）１０ｍｇ／（ｋｇ・ｄ）×４基础上，由（１５．０±１．６）ｄ延长到（１９．０±３．２）ｄ［８］。　　　　　从以上结果看，山茱萸水提物中主要是糖类表现为免疫增强作用，总苷表现为免疫抑制作用，且作用机理不同。马钱子素对免疫系统有双向调节作用。熊果酸有一定的免疫抑制作用，且可抗感染，且具有杀细胞及杀菌作用，显微镜下观察，其杀细胞机理可能通过改变细胞膜通透性，使水内流，细胞水肿样变，继而溶涨死亡［６］。　２．２　　抗炎作用　

　　　　山茱萸水煎剂对二甲苯、蛋清等致炎物引起的炎性渗出和组织水肿以及肉芽组织增生均具有明显的抑制作用。山茱萸降低大鼠肾上腺内抗坏血酸的含量，提示其抗炎作用机制可能与兴奋垂体－肾上腺皮质系统功能有关［９］。山茱萸总苷对大鼠佐剂性关节炎有显著抑制作用，此实验显示了总苷的抗炎及免疫抑制作用［１０］。　２．３　　降血糖作用　

　　　　山茱萸醇提物可降低正常小鼠血糖，亦可降低四氧嘧啶高血糖。在对八味丸拆方研究实验中发现，山茱萸对链佐霉素所致的糖尿病大鼠有降血糖作用，且有效的主要成分为熊果酸。山茱萸醇提物对正常大鼠的血糖无明显影响，而对由肾上腺素或四氧嘧啶诱发的糖尿病模型动物有明显的降血糖作

（ｄｅｈｙｄｒｏｍｏｒｒｏｎｉａｇｌｙｃｏｎｅ）、山茱萸新苷（ｃｏｒｎｕｓｉｄｅ，该苷为双环环烯醚萜苷类化合物）等。④鞣质类：共分得１１个鞣质类化合物，包括４个没食子酸鞣质和７个鞣花鞣质，其中３个为含橡菀酰基的鞣花鞣质。最新资料显示，又发现了单没食子酰景天庚酮糖苷［３］。⑤氨基酸：含有天冬氨酸、苏氨酸等１７种氨基酸。⑥微量元素及其他成分：果肉中含２３种矿物质元素，如铁、铝、钙、铍、锰、锌、钠、磷等。其它成分还有５－羟甲基糠醛和５，５＇－二甲基糠醛醚等。　２　　药理作用　２．１　　免疫调节作用　

　　　　以山茱萸水提液１００ｍｇ／ｋｇ给小鼠灌胃，观察其对免疫功能的影响。结果发现，小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬率、吞噬指数、脾指数与对照组比较分别增加２０．３０％、２９．０％和１４．１％（Ｐ＜０．０１）；小鼠巨噬细胞的吞噬率、吞噬指数、脾指数与对照组比较分别增加１０．３％、１８．３％和５．９％（Ｐ＜０．０５）；但对胸腺指数的影响与对照组比较无差异（Ｐ＜０．０５）。说明山茱萸肉的水提物可增强正常小鼠的非特异性免疫功能［４］。　　　　　山茱萸水煎剂５、１０ｇ／ｋｇ均加速小鼠血清抗体ＩｇＧ、ＩｇＭ的形成；１０ｇ／ｋｇ可升高小鼠血清溶血素抗体含量，而５ｇ／ｋｇ作用不显著，提示其对体液免疫有一定的增强作用［５］。　　　　　在２，４－二硝基氯苯（ＤＮＣＢ）所致小鼠接触性皮炎试验和

［２］

・８４・　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　中国中医药信息杂志　　　　　　　　　　　　　　　　　２００２年７月第９卷第７期　

用，并能降低高血糖动物的全血粘度和血小板聚集性，认为山茱萸可能对Ⅰ型糖尿病有治疗作用

［１１］

并加强进一步的研究与开发。　

　　　　山茱萸中的熊果酸有较确切的降血糖作用，可用于Ⅰ、Ⅱ型糖尿病的治疗，但同时存在免疫抑制作用，是一个不可忽视的问题。　

　　　　根据中医辨证，山茱萸常被用于治疗肝肾阴虚型的高血压患者，单用或复方使用均有疗效，但相关实验报道很少。笔者认为应加强此方面的研究，为山茱萸的全方位开发奠定基础。　

　　　　山茱萸化学成分明确，毒副作用很小，营养成分丰富，临床使用历史悠久，可考虑作为保健食品的开发资源加以利用。　

参　考　文　献　

１　　李　　平，余象煜．山茱萸果实的化学成分．中国野生植物资源，１９９０，（３）：１３　

２　　徐丽珍，李慧颖，田　　磊，等．山茱萸化学成分的研究．中草药，１９９５，２６（２）：６２　

３　　张永文，陈玉武，赵世萍．山茱萸中的单没食子酰景天酮糖苷．药学学报，１９９９，３４（２）：１５３　

４　　王学廷，成莉霞，王建刚，等．山萸肉对小鼠免疫功能的影响．河南医药信息，１９９８，６（６）：３０　

５　　戴　　岳，杭秉茜，黄朝林，等．山萸肉对小鼠免疫系统的影响．中国药科大学学报，１９９０，２１（４）：２２６　

６　　赵武述，张玉琴，李　　洁，等．山茱萸成分的免疫活性研究．中草药，１９９０，２１（３）：１７　

７　　赵武述．山茱萸的免疫药理研究Ⅱ：总甙部分抑制免疫反应的体外效应．中日友好医院学报，１９９１，５（２）：７１　８　　赵武述，李　　洁，张玉琴，等．山茱萸总甙抑制免疫的体内效应及其对移植心脏存活的延长．中华微生物和免疫学杂志，１９９５，１５（５）：３２５　

９　　戴　　岳，杭秉茜，黄朝林．山茱萸对炎症反应的抑制作用．中国中药杂志，１９９２，１７（５）：３０７　

１０　　赵世萍，陈玉武，郭景珍，等．山茱萸总甙的抗炎免疫抑制作用．中日友好医院学报，１９９６，１０（４）：２９５　

１１　　郑虎占，董泽宏，佘　　靖．中药现代研究与应用．北京：学苑出版社，１９９７．５７　

１２　　李士懋，田淑宵，李同琴，等．山茱萸对家兔失血性休克实验研究．中医急症通讯，１９８８，（２、３）：２６　

１３　　马允慰，胡小鹰，陈汝炎，等．萸肉注射液对晚期失血性休克疗效的实验观察．南京中医学院学报，１９８８，（２）：３０　１４　　胡小鹰，马允慰，陈汝炎，等．萸肉注射液对猫心功能和血液动力学的影响．南京中医学院学报，１９８８，（３）：２８　１５　　尚遂存．山茱萸果核抗氧作用研究．天然产物研究与开发，　１９９０，（４）：３４　

１６　　藏连碧，郑怡建．山茱萸抗衰老实验研究．浙江中医学院

。山茱萸的乙醚提取物

［４］

及其有效成分具有明显的降低尿糖作用，且进一步证实了乌苏酸（熊果酸）是山茱萸抗糖尿病的活性成分。　２．４　　抗休克作用　

　　　　用水煮醇沉法将山茱萸制成静脉注射液，给失血性休克的家兔使用，可使血压迅速回升［１２］。在足量补液的基础上，给山茱萸注射液于失血性休克的大鼠及家兔，均能延长生存时间，显著延缓失血造成的血压下降［１３］。山茱萸注射液能增加心肌收缩力，提高心脏效率，扩张外周血管，增加心脏泵血功能［１４］，有利于失血性休克的治疗。　　２．５　　抗氧化作用　

　　　　山茱萸鞣酸能抑制脂质过氧化，阻止脂肪分解，也能抑制肾上腺素和肾上腺皮质激素促进脂肪分解的作用。山茱萸增加Ｈｂ的含量作用明显，且能抗疲劳、耐缺氧和增强记忆力［１５、１６］。山茱萸水提物可明显提高红细胞中ＳＯＤ的活力，具有抑制体内脂质过氧化的作用，其抗氧化作用优于醇提物［１７］。山茱萸水煎剂对大鼠心肌ＳＯＤ活力有明显的提高作用［１８］。　２．６　　利尿降压作用　

　　　　山茱萸流浸膏对麻醉犬有利尿降压作用［１１］。　２．７　　抑菌作用　

　　　　熊果酸可能是抑制白念和红念真菌生长的主要成分［７］。山茱萸水煎液对金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌和志贺痢疾杆菌有抑制作用［１９］；１∶３水浸剂在试管内对堇色毛癣菌等１０种真菌有不同程度的抑制作用２．８　　保肝作用　

　　　　齐墩果酸有类似广谱抗生素的作用，对由于ＣＣｌ４引起的大鼠ＡＬＴ升高有明显作用，临床上亦用于治疗急性病毒性肝炎。　

２．９　　抗癌及升白作用　

　　　　山茱萸水煎液体外能够杀死全部小鼠腹水癌细胞，对精巢细胞、唾液腺细胞亦有类似杀死作用［１１、１５］。对化学疗法及放射疗法引起的白细胞下降有升高作用［２０］。　２．１０　　毒副作用　

　　　　从鲜果肉中得到一黑红色酸味液体，对蛙、鼠、兔的毒性不大，对体重和血象无影响，但可致兔胃粘膜轻度充血；其果肉及果核水煎液的毒性都很低，果肉、果核的ＬＤ５０分别为原药材５３．５５ｇ／ｋｇ和９０．８ｇ／ｋｇ。　３　　讨论　

　　　　中药中具有免疫调节作用的药物有很多种，主要包括补虚药、清热解毒药、活血化瘀药等。其免疫调节作用在双向调节的基础上主要表现为免疫促进作用。以往的药物或保健食品的开发也大都朝这个方向发展，却较少注重中药免疫抑制剂的开发与利用。山茱萸中既具有免疫促进成分，又具有免疫抑制成分，且后者成分肯定，作用明显，应该引起广泛重视，　

［１１］

。　

２００２年７月第９卷第７期　　　　　　　　　　　　　　　　　中国中医药信息杂志　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・８５・　

中医脾本质现代研究概况　

钱会南　

（北京中医药大学　　北京１０００２９）　

　　　　脏象学说是中医理论体系的核心组成部分，而后天之本脾因其独特的功能作用，在脏象学说中居于重要地位，因此中医脾本质的研究，一直是学者们关注的问题。近２０年来，相关临床和实验研究已取得了一些进展，为中医脾本质的阐发和认识积累了宝贵资料。笔者从中医脾与消化吸收功能、免疫功能、内分泌及生殖功能、微量元素和血液流变学，以及中医脾功能的专题研究几方面，将中医脾本质的现代研究情况概述如下。　

１　　中医脾与消化吸收功能的关系　１．１　　胃肠运动　

　　　　研究表明，脾虚患者胃电节律紊乱的程度和电－机械脱偶联率均显著高于正常人；腔内压力波的各项指标则低于正常人；血浆胃动素水平呈增高趋势，并与胃电节律紊乱成正相关。其胃运动功能异常可能与血浆胃动素水平增高－胃电节律紊乱－胃机械运动功能障碍有关［１］。胃超声图显示，脾虚患者胃的位置下移、空胃积液、低张胃排空延迟或增快，并有胃壁层及粘膜层光洁度改变等病理现象［２］。实验性脾虚动物胃电慢波节律无明显改变，慢波振幅显著减小，快波振幅也减小，胃运动明显减弱，经四君子汤加味治疗，胃电波和胃运动得到明显改善［３］。脾虚大鼠十二指肠电活动慢波频率降低，但快波频率增强，十二指肠收缩活动增强，ＭＭＣ周期缩短，四君子汤加味治疗使大鼠十二指肠电活动及运动恢复正常［４］，提示脾虚大鼠胃运动的异常，十二指肠运动亢进可能是脾虚吸收不良的重要原因。　１．２　　胃肠激素　

　　　　自１９８２年金氏等［５～７］报道患者血清中胃泌素水平与脾虚证的关系以来，胃肠激素与中医脾的内在联系引起研究者　　△国家自然科学基金资助课题（№．３０１７１１８８）、北京中医药大学科研基金资助课题　

们浓厚的兴趣，资料显示，脾虚患者血清及脾虚大鼠胃液、肠液、胃泌素、神经降压素均明显减少；生长抑素增高。脾虚大鼠粘膜Ｄ细胞生长抑素ｍＲＮＡ表达增强，细胞密度增大。实验性脾虚大鼠胃窦部Ｐ物质、血管活性肠肽、降钙素基因相关肽含量明显降低，加味四物汤治疗对上述胃肠肽分泌异常有调理作用［８］。此外还观察到，脾虚患者血浆、胃液及胃窦十二指肠粘膜β－内啡肽含量低于正常［９］。可以推测胃肠激素的改变在脾虚证病变中起着重要作用。　１．３　　胃肠粘膜及内分泌细胞　

　　　　通过肉眼、光镜及透射电镜观察脾虚证大鼠胃肠粘膜形态学变化，并用四君子汤反证，结果显示，脾虚证大鼠胃肠粘膜出现糜烂破溃状态，经四君子汤预防及治疗后得到明显改善，而且效果明显优于脾虚自然恢复大鼠，提示胃肠粘膜形态学变化是揭示脾虚证本质的主要病理学依据之一［１０］。实验表明，脾气虚型慢性萎缩型胃炎幽门粘膜核相频数显著增加，贲门固有层淋巴滤泡频数增加，小凹上皮异型改变明显，胃粘膜癌前病变中有Ｐ５３基因的增强表达。脾气虚能加强慢性萎缩性胃炎的程度，Ｐ５３基因的异常表达与癌前病变辨证中脾气虚有一定关系［１１］。脾虚患者胃窦粘膜Ｇ、Ｄ数均较实证对照组减少，Ｇ／Ｄ比值明显升高［１２］。脾虚大鼠模型胃窦、十二指肠粘膜Ｇ、Ｄ细胞数亦减少，Ｄ细胞面积缩小，Ｇ细胞灰度值增高，Ｇ／Ｄ细胞数和细胞面积比值均增高。经四君子汤预防和治疗的脾虚大鼠，Ｇ、Ｄ细胞数有所增加，Ｄ细胞面积明显增大，Ｇ细胞灰度值、Ｇ／Ｄ细胞数和细胞面积比值均接近或略低于正常。从形态学上揭示Ｄ细胞分泌ＳＳＴ亢进、Ｇ细胞释放Ｇａｓ不足、Ｇ／Ｄ细胞比例失调，是导致脾虚证胃肠功能障碍的重要病理机制［１３］。　１．４　　胰腺及肝细胞等变化　

　　　　脾气虚证大鼠血清淀粉酶及其胰型同工酶、脂肪酶活性显著低于对照组，经健脾治疗上述酶活性明显升高［１４］。脾虚

△

学报，１９９３，１７（５）：３４　

１７　　姚晓渝，杨　　勇，董福云．山茱萸不同工艺提取物的降血糖作用实验研究．北京中医，１９９７，（５）：５３　

１８　　张鹏霞，杨新宇，胡逸群，等．不同剂量的山茱萸对Ｄ－半乳糖致衰大鼠的心肌组织ＳＯＤ活性的影响．黑龙江医药科学，１９９９，２２（１）：１０　

１９　　尚遂存，关宏良，李向书，等．山茱萸肉核抑菌作用的对照试验．河南中医药学刊，１９９４，９（６）：２１　

２０　　李向中．中药学基础．北京：人民卫生出版社，１９８１．３４４　

　（收稿日期：２００１－１１－１９）　（修回日期：２００２－０５－１０）